| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| Esclerosis Múltiple Recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| Esclerosis Múltiple Recidivante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048393 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis relapse |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether the clinical efficacy of RPC1063 is superior to interferon (IFN) ?-1a (Avonex®) in reducing the rate of clinical relapses in patients with RMS. |
| Determinar si la eficacia clínica de RPC1063 es superior a la de interferón (IFN) ß 1a (Avonex®) en la reducción de la tasa de recidivas clínicas en pacientes con EMR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To assess the effect of RPC1063 on the proportion of patients with new/enlarging T2 lesions at Month 12
? To evaluate whether the efficacy of RPC1063 is superior to IFN ?-1a in delaying the accumulation of disability, as assessed by the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) and visual function as measured by the low-contrast letter acuity test (LCLA)
? To evaluate whether the efficacy of RPC1063 is superior to IFN ?-1a in delaying The accumulation of disability, as assessed by the Expanded Disability Status Scale (EDSS)
? To assess the effect of RPC1063 on brain atrophy over 12 months
? To evaluate the effect of RPC1063 on patient-reported quality of life as assessed by the Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54)
? To assess the safety and tolerability of RPC1063 in patients with RMS |
?Evaluar el efecto de RPC1063 en el porcentaje de pacientes con lesiones en T2 nuevas o que aumenten de tamaño en el mes 12
?Determinar si la eficacia de RPC1063 es superior a la de IFN ?-1a en el retraso de la acumulación de discapacidad, evaluada mediante la escala MSFC (Escala funcional compuesta para la esclerosis múltiple) y la función visual determinada mediante la prueba de agudeza visual con letras de bajo contraste (LCLA)
?Determinar si la eficacia de RPC1063 es superior a la de IFN ?-1a en el retraso de la acumulación de discapacidad, evaluada mediante la escala EDSS (Escala ampliada del estado de discapacidad)
?Evaluar el efecto de RPC1063 en la atrofia cerebral durante 12 meses
?Evaluar el efecto de RPC1063 en la calidad de vida comunicada por el paciente, evaluada mediante la escala MSQOL 54 (Escala de calidad de vida en la esclerosis múltiple 54)
?Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de RPC1063 en pacientes con EMR |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. MS, as diagnosed by the revised 2010 McDonald criteria
2. Exhibiting a relapsing clinical course consistent with RMS and history of brain MRI lesions consistent with MS
3. Ages 18-55 years, inclusive
4. EDSS score between 0 and 5.0 at baseline
5. Meet one of the following disease activity criteria:
o At least 1 documented relapse within the last 12 months prior to screening
OR
o At least 1 documented relapse occurred within the last 24 months prior to screening and documented evidence of at least 1 GdE lesion on brain MRI within the last 12 months prior to randomization
6. No history of relapse with onset from 30 days prior to screening until randomization; during this period, patients must have been clinically stable, without systemic corticosteroid treatment or adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
7. Ability to provide written informed consent and to be compliant with the schedule of protocol assessments
8. Patients of reproduction potential (males and females) must practice an acceptable method of birth control (acceptable methods of birth control in this study include: surgical sterilization, intrauterine devices, oral contraceptive, contraceptive patch, long-acting injectable contraceptive, vasectomy, or double-barrier method [condom or diaphragm with spermicide]) during study participation and for 30 days after their last dose of treatment of study medication or true sexual abstinence (periodic abstinence [calendar, symptothermal, post-ovulation methods] and withdrawal are not acceptable methods of contraception)
9. Patients must have documentation of positive Varicella zoster virus (VZV) IgG antibody status or complete VZV vaccination at least 30 days prior to randomization |
1.EM, diagnosticada mediante los criterios modificados de McDonald de 2010.
2.Presencia de una evolución clínica recidivante compatible con EMR y antecedentes de lesiones en la RM cerebral indicativas de EM.
3.Edad de 18 55 años, ambos inclusive.
4.Puntuación de la EDSS de 0 a 5,0 en el momento basal.
5.Cumplimiento de uno de los siguientes criterios de actividad de la enfermedad:
o Al menos una recidiva documentada en los 12 últimos meses previos a la selección
O
oAl menos una recidiva documentada en los 24 meses previos a la selección y signos documentados de al menos una lesión con CGd en la RM cerebral en los 12 meses previos a la aleatorización
6.Ausencia de antecedentes de recidivas con comienzo entre 30 días antes de la selección y la aleatorización; durante este período, los pacientes deberán haber permanecido clínicamente estables, sin tratamiento con corticosteroides sistémicos ni corticotropina (ACTH).
7.Capacidad de otorgar el consentimiento informado por escrito y de cumplir el calendario de evaluaciones del protocolo.
8.Los pacientes con capacidad de procrear (varones y mujeres) deberán utilizar un método anticonceptivo aceptable (los métodos anticonceptivos aceptables en este estudio son: esterilización quirúrgica, dispositivos intrauterinos, anticonceptivo oral, parche anticonceptivo, anticonceptivo inyectable de acción prolongada, vasectomía o método de doble barrera [preservativo o diafragma con espermicida]) durante la participación en el estudio y durante 30 días después de su última dosis de medicación del estudio o verdadera abstinencia sexual (la abstinencia periódica [métodos del calendario, sintotérmico y postovulación] y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables)
9.Los pacientes deben tener documentación de la presencia de anticuerpos IgG contra el virus de la varicela zóster (VVZ) o de una vacunación completa contra el VVZ al menos 30 días antes de la aleatorización |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
criterios de exclusión1. Primary progressive MS at screening
2. Disease duration of more than 15 years in patients with an EDSS ?2.0
3. Contraindications to MRI or Gadolinium contrast, such as known allergy to Gadolinium contrast dyes, renal insufficiency, claustrophobia, body size incompatible with the scanner, pacemaker, cochlear implants, intracranial vascular clips
4. Incompatibility with beta IFN use (e.g. intolerable side effects)
5. Pregnancy, lactation, or a positive serum beta human chorionic gonadotropin (?-hCG) measured during screening
6. Clinically relevant hepatic, neurological, pulmonary, ophthalmological, endocrine, renal, or other major systemic disease making implementation of the protocol or interpretation of the study results difficult or that would put the patient at risk by participating in the study in the opinion of treating investigator
7. Specific cardiac conditions are excluded, including history or presence of:
i. Recent (within the last 6 months) occurrence of myocardial infarction, unstable angina, stroke, transient ischemic attack, decompensated heart failure requiring hospitalization, Class III/IV heart failure, sick sinus syndrome, or severe untreated sleep apnea
ii. Prolonged QTcF interval (QTcF >450 msec males, >470 msec females), or at additional risk for QT prolongation (e.g., hypokalemia, hypomagnesemia, congenital long-QT syndrome, concurrent therapy with QT-prolonging drugs)
iii. Patients with other pre-existing stable cardiac conditions who have not been cleared for the study by an appropriate cardiac evaluation by a cardiologist
iv. Other clinically significant conduction abnormalities or any other significant cardiac condition that could jeopardize a patient?s health or put them at significant safety risk during the course of the study in the opinion of treating investigator
8. Resting heart rate less than 55 bpm at Screening
9. Diabetes mellitus type 1, or uncontrolled diabetes mellitus type 2 with hemoglobin A1c >9% , or diabetic patients with significant co-morbid conditions such as retinopathy or nephropathy
10. History of uveitis
11. Known active bacterial, viral, fungal, mycobacterial infection, or other infection (including tuberculosis [TB] or atypical mycobacterial disease [but excluding fungal infection of nail beds, minor upper respiratory tract infections [URTI] and minor skin infections]) or any major episode of infection that required hospitalization or treatment with IV antibiotics within 30 days of screening or oral antibiotics within 14 days prior to screening
12. History or known presence of recurrent or chronic infection; recurring urinary tract infections could be allowed
13. History of cancer, including solid tumors and hematological malignancies (except basal cell and in situ squamous cell carcinomas of the skin that have been excised and resolved)
14. Suicide attempts in the past or current signs of major depression
15. History of alcohol or drug abuse within 1 year prior to randomization
16. History of or currently active primary or secondary immunodeficiency
17. Prior use of any investigational agent within 6 months prior to enrollment
18. Receipt of a live vaccine within 4 weeks prior to screening
19. Non-lymphocyte-depleting disease-modifying MS agents must be discontinued from signing of informed consent
20. Previous treatment with lymphocyte-depleting therapies
21. Treatment with other immunosuppressant agents such as azathioprine, cyclosporine, methotrexate, or mycophenolate within 6 months prior to randomization
22. Systemic corticosteroid therapy or ACTH use within 30 days prior to screening
23. Prior treatment with lymphocyte trafficking blockers
24. Treatment with intravenous immune globulin (IVIg) or plasmapheresis within 3 months prior to randomization
25. Treatment with other disease modifying therapies within 3 months prior to randomization
26. Intolerance of or contraindication to oral or IV corticosteroids
27. Use of therapies that are not allowed based on CYP3A4 metabolism within 4 weeks prior to randomization
28. Treatment with medications with a known impact on the cardiac conduction system are excluded
29. Positive rapid plasma reagin
30. Serum creatinine >1.4 mg/dL for women or >1.6 mg/dL for men
31. Liver function impairment or persisting elevations of aspartate aminotransferase (SGOT/AST) or alanine aminotransferase (SGPT/ALT) >1.5 times the upper limit of normal (ULN), or direct bilirubin >1.5 times the ULN
32. Hemoglobin <8.5 g/dL
33. Clinically significant findings on brain MRI scan consistent with conditions other than MS
34. ECG showing any clinically significant abnormality (e.g., acute ischemia, significant heart conduction abnormality (e.g., left bundle branch block)
35. FEV1 or FVC <70% of predicted values at screening)
36.Presence of >20 gadolinium-enhancing lesions on baseline brain MRI scan
Please refer to the protocol for the remaining Exclusion Criteria |
1.EM progresiva primaria en selección
2.Duración de enfermedad > a 15 años en pacientes con una puntuación en la EDSS menor o igual 2,0
3.Contraindicaciones de la RM o del contraste con gadolinio, como alergia conocida a los medios de contraste, insuficiencia renal, claustrofobia, tamaño corporal incompatible con el escáner, marcapasos, implantes cocleares y grapas vasculares intracraneales
4.Incompatibilidad con el uso de IFN ?
5.Embarazo, lactancia o ? hCG + en suero medida durante la selección
6.Enfermedad hepática, neurológica, respiratoria, oftalmológica, endocrina, renal u otra enfermedad sistémica grave clínicamente relevante que dificulte la aplicación del protocolo o la interpretación de los resultados del estudio o que pueda poner en peligro al paciente por participar en el estudio, según la opinión del investigador encargado del tratamiento.
7.Se excluyen trastornos cardiacos específicos, como antecedentes o presencia de:
i.Episodio reciente (en los 6 últimos meses) de infarto de miocardio, angina inestable, ictus, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca descompensada con necesidad de hospitalización, insuficiencia cardiaca de clase III/IV, síndrome de disfunción sinusal o apnea del sueño grave no tratada
ii.Prolongación del intervalo QTcF (QTcF >450 ms en los varones, >470 ms en las mujeres) o riesgo adicional de prolongación del QT iii.Pacientes con otras cardiopatías preexistentes que no se hayan esclarecido para el estudio mediante una evaluación cardiaca adecuada por un cardiólogo.
iv.Otras alteraciones clínicamente importantes de la conducción o cualquier otro trastorno cardiaco significativo que puedan poner en peligro la salud de los pacientes o supongan un riesgo importante para la seguridad durante el estudio en opinión del investigador encargado del TTo
8.Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 55 lpm en selección
9.Diabetes mellitus T1, o diabetes mellitus T2 no controlada con hemoglobina A1c >9 %, o pacientes diabéticos con enfermedades concomitantes importantes, como retinopatía o nefropatía
10.Previa uveítis
11.Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana o de otro tipo [pero excluyendo las micosis de los lechos ungueales, las infecciones de las vías respiratorias superiores [IVRS] de carácter leve y las infecciones cutáneas leves]) activa conocida o cualquier episodio grave de infección con necesidad de hospitalización o TTo con antibióticos IV en 30 días previos a selección o con antibióticos orales en 14 días previos a selección
12.Antecedentes o presencia conocida de una infección recurrente o crónica; podría permitirse la existencia de infecciones urinarias recurrentes
13.Antecedentes de cáncer,tumores sólidos y neoplasias hematológicas malignas (excepto carcinomas basocelulares y espinocelulares in situ de piel que hayan sido extirpados y se hayan resuelto).
14.Intentos de suicidio previos o depresión mayor presente
15.Antecedentes de alcoholismo o toxicomanía en el año previo a la aleatorización
16.Antecedentes o presencia activa de una inmunodeficiencia primaria o secundaria
17.Uso anterior de cualquier fármaco en investigación en 6 meses previos a la inscripción
18.Vacunación con microorganismos vivos en las 4 semanas previas a selección
19.fármacos para EM que sean modificadores de enfermedad pero sin reducir los linfocitos deberán suspenderse desde la firma del CI
20.TTo previo con modalidades que reduzcan los linfocitos
21.TTo con otros inmunodepresores en los 6 meses previos a la aleatorización
22.TTo con corticosteroides sistémicos o uso de ACTH en los 30 días previos a la selección
23.TTo previo con bloqueantes del tráfico de linfocitos
24.TTo con inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis en los 3 meses previos a la aleatorización
25.TTo con otros medicamentos modificadores de la enfermedad en los 3 meses previos a la aleatorización
26.Intolerancia a corticosteroides o contraindicación para recibirlos.
27.Uso de TTos prohibidos en función del metabolismo por la CYP3A4 en 4 semanas previas a aleatorización.
28.Se excluye el TTo con medicamentos con un efecto conocido en el sistema de conducción cardiaco
29.Resultado positivo para reagina plasmática rápida
30.Creatinina sérica > 1,4 mg/dl en mujeres o > 1,6 mg/dl en varones
31.Insuficiencia hepática o elevaciones persistentes de la aspartato aminotransferasa (SGOT/AST) o la alanina aminotransferasa (SGPT/ALT) > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina directa > 1,5 veces el LSN
32.Hemoglobina < 8,5 g/dl
33.Hallazgos clínicamente significativos en la RM cerebral compatibles con enfermedades distintas de la EM
34.ECG con anomalías clínicamente significativas ( o alteración significativa de la conducción cardíaca
35.FEV1 o FVC <70 % de los valores teóricos en la selección
36.Presencia de > 20 lesiones realzadas con gadolinio en la RM cerebral basal.
Por favor refierase al protocolo por los restantes criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ? Annual relapse rate (ARR) during the treatment period |
| TRA durante el período de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see Section E.5.1 above |
| Por favor ver sección E.5.1 arriba |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? The number of new or enlarging hyperintense T2-weighted brain MRI lesions over 12 months
? The number of GdE brain MRI lesions at Month 12
? Time to onset of disability progression as defined by a sustained worsening in EDSS of 1.0 points or more, confirmed after 3 months and after 6 months
? Proportion of patients who are GdE lesion-free at Month 12
? Proportion of patients who are new or enlarging T2 lesion-free at Month12
? The percent change in normalized brain volume (atrophy) on brain MRI scans from Baseline to Month 12
? Change in MSFC score from Baseline to Month 12 (including the Low-Contrast Letter Acuity Test [LCLA] measurement of visual function as a component)
? Change in MSQOL-54 score from Baseline to Month 12 |
?Número de lesiones hiperintensas ponderadas en T2 nuevas o que aumenten de tamaño en la RM cerebral durante 12 meses
?Número de lesiones con CGd en la RM cerebral a los 12 meses
?Tiempo hasta la aparición de progresión de la discapacidad, definida como un empeoramiento mantenido de la puntuación de la EDSS de 1,0 puntos o más, confirmado después de 3 meses y después de 6 meses
?Porcentaje de pacientes sin lesiones con CGd a los 12 meses
?Porcentaje de pacientes sin lesiones en T2 nuevas o que aumenten de tamaño a los 12 meses
?Variación porcentual del volumen cerebral normalizado (atrofia) en las RM cerebrales entre el momento basal y el mes 12
?Variación de la puntuación de la MSFC entre el momento basal y el mes 12 (incluida la medición de la función visual como componente en la Prueba de agudeza con letras de bajo contraste [LCLA])
?Variación de la puntuación de la MSQOL 54 entre el momento basal y el mes 12 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see Section E.5.2 above |
| Por favor ver sección E.5.2 arriba |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| doble simulación |
| Double-Dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belarus |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Estonia |
| Georgia |
| Germany |
| Latvia |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP ( última visita ultimo paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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