| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Seizures associated with Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) |
| Crisi convulsive associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048816 |
| E.1.2 | Term | Lennox-Gastaut syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate that perampanel
given as adjunctive antiepileptic treatment is superior compared to
placebo in reducing the incidence of drop seizures during 18 weeks of
treatment in subjects with inadequately controlled seizures associated
with LGS. |
| L¿obiettivo primario dello studio ¿ quello di dimostrare la superiorit¿ di perampanel, somministrato come trattamento anti-epilettico aggiuntivo, rispetto a placebo nel ridurre l¿incidenza delle crisi convulsive con caduta nelle 18 settimane di trattamento in soggetti con crisi convulsive associate a LGS controllate in modo inadeguato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To demonstrate that peramapanel is superior to placebo in reducing
the incidence of all seizures.
2. To demonstrate that perampanel is superior to placebo in the 50%,
75%, 100% responder rates for drop seizures.
3. To demonstrate that perampanel is superior to placebo in the 50%,
75%, 100% responder rates for total seizures.
4. To demonstrate that perampanel is superior to placebo in reducing the
incidence of non-drop seizures.
5. To evaluate the 50%, 75%, and 100% responder rates in non-drop
seizure frequency.
6. To evaluate physicians' global evaluation of subjects' overall changes
in symptoms
7. To evaluate the safety of perampanel.
8. To evaluate the PK and PK/PD relationships of perampanel associated
with LGS |
1. Dimostrare la superiorit¿ di perampanel rispetto al placebo nel ridurre l¿incidenza di tutte le crisi convulsive
2. Dimostrare la superiorit¿ di perampanel rispetto al placebo nei tassi di risposta del 50%, 75% e 100% per le crisi convulsive con caduta
3. Dimostrare la superiorit¿ di perampanel rispetto al placebo, nei tassi di risposta del 50%, 75% e 100% per la totalit¿ delle crisi convulsive
4. Dimostrare la superiorit¿ di perampanel rispetto al placebo, nel ridurre l¿incidenza delle crisi convulsive senza caduta
5. Valutare i tassi di risposta del 50%, 75% e 100% nella frequenza di crisi convulsive senza caduta
6. Stimare la valutazione globale da parte dei medici dei cambiamenti complessivi dei sintomi dei soggetti
7. Valutare la sicurezza di perampanel
8. Valutare la farmacocinetica e il rapporto PK/PD di perampanel in soggetti con crisi convulsive associate a LGS
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following criteria to be included in this
study:
1. Subjects must have diagnosis of LGS as evidenced by:
a. More than one type of generalized seizures, including drop seizures
(atonic, tonic, or myoclonic) for at least 6 months before Visit 1
b. An EEG reporting diagnostic criteria for LGS at some point in their
history (abnormal background activity accompanied by slow, spike and wave pattern <2.5 Hz)
2. Subjects must be at least 2 years old at the time of consent.
3. Subjects must have been <11 years old at the onset of LGS.
4. Subjects must have experienced at least 2 drop seizures per week in
the 4 -week Baseline Period preceding randomization; the Baseline
Period within the Prerandomization Phase is 4 weeks.
5. Subjects must have been receiving 1 to 3 concomitant AEDs at a
stable dose for at least 30 days before Visit 1 (vagal nerve stimulation
[VNS] and ketogenic diet do not count as an AED).
6. In the investigator's opinion, parents or caregivers must be able to
keep accurate seizure diaries.
7. Body weight at least 8 kg |
1. I soggetti devono presentare una diagnosi di LGS dimostrata da:
o più di un tipo di crisi convulsive generalizzate, comprese crisi con caduta (atoniche, toniche o miocloniche) per almeno 6 mesi prima della visita 1;
o elettroencefalogramma (EEG) che indica i criteri diagnostici di LGS in un momento qualsiasi dell’anamnesi (attività di background anomala accompagnata da pattern lento, punta e onda <2,5 Hz).
2. I soggetti devono avere almeno 2 anni di età al momento del consenso
3. I soggetti devono avere <11 anni di età al momento dell’insorgenza dell’LGS
4. I soggetti devono aver manifestato almeno 2 crisi con caduta a settimana nel periodo basale di 4 settimane precedente la randomizzazione; il periodo basale nella fase di prerandomizzazione è di 4 settimane
5. I soggetti devono avere assunto 1-3 AED concomitanti a dose stabile per almeno 30 giorni prima della visita 1 (la stimolazione del nervo vago [VNS] e la dieta chetogenica non sono considerate AED)
6. A giudizio dello sperimentatore, i genitori o gli assistenti devono essere in grado di compilare con cura i diari delle crisi convulsive
7. Il peso corporeo non deve essere inferiore a 8 kg
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of progressive neurological disease
2. Presence of drop seizure clusters where individual seizures cannot be
reliably counted
3. Prior treatment with perampanel with discontinuation due to safety
issues (related to perampanel)
4. Prior treatment with perampanel must have been discontinued at
least 30 days before Visit 1
5. Evidence of clinically significant disease (eg, cardiac, respiratory,
gastrointestinal, renal disease, hepatic disease) that in the opinion of
the investigator(s) could affect the subject's safety or study conduct
6. Scheduled for epilepsy-related surgery or any other form of surgery
during the projected course of the study
7. Ketogenic diet and VNS, unless stable and ongoing for at least 30 days
before Visit 1
8. Treatment with an investigational drug or device in the 30 days before
Visit 1
9. Status epilepticus within 12 weeks of Visit 1
10. If felbamate is used as a concomitant AED, subjects must be on
felbamate for at least one year, with a stable dose for 60 days before
Visit 1. They must not have an indication of hepatic or bone marrow
dysfunction while receiving felbamate.
11. Concomitant use of vigabatrin: Subjects who took vigabatrin in the
past must be discontinued for at least 5 months before Visit 1, and must
have documentation showing no evidence of a vigabatrin-associated
clinically significant abnormality in an automated visual perimetry test
12. Have had multiple drug allergies or a severe drug reaction to an
AED(s), including dermatological (eg, Stevens-Johnson syndrome),
hematological, or organ toxicity reactions
13. Evidence of significant active hepatic disease. Stable elevations of
liver enzymes, alanine aminotransferase (ALT), and aspartate
aminotransferase (AST) due to concomitant medication(s) will be
allowed if they are < 3 times the ULN
14. Adrenocorticotropic hormone within the 6 months before Visit 1
15. Had history of anoxic episodes requiring resuscitation within 6
months before Visit 1
16. Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline.
A separate baseline assessment is required if a negative screening
pregnancy test was obtained more than 72 hours before the first dose of
study drug.
17. Females of childbearing potential who:
Within 28 days before study entry, did not use a highly effective method
of contraception, which includes any of the following:
o Total abstinence
o An intrauterine device or intrauterine hormone-releasing system (IUS)
o An oral contraceptive
o Have a vasectomized partner with confirmed azoospermia.
Do not agree to use a highly effective method of contraception (as
described above) throughout the entire study period and for 28 days
after study drug discontinuation.
18. Had intermittent use of benzodiazepine of more than 4 single
administrations in the month before Visit 1
19. A prolonged QT/QTc interval as demonstrated by a repeated
electrocardiogram (ECG)
20. Hypersensitivity to the study drug or any of the excipients
21. Any history of a medical condition or a concomitant medical
condition that in the opinion of the investigator(s) would compromise
the subject's ability to safely complete the study
22. Known to be human immunodeficiency virus (HIV) positive
23. Active viral hepatitis (B or C) as demonstrated by positive serology
at Screening
24. Psychotic disorder(s) or unstable recurrent affective disorder(s)
evident by use of antipsychotics or prior suicide attempt(s) within
approximately the last 2 years
25. History of drug or alcohol dependency or abuse within approximately
the last 2 years; use of illegal recreational drugs
26. Concomitant use of medications known to be inducers of cytochrome
P450 (CYP3A) including, but not limited to: rifampin, troglitazone, St
John's Wort, efavirenz, nevirapine, glucocorticoids (other than topical
usage), modafinil, pioglitazone, and rifabutin
27. Use of AEDs not recommended by Epilepsy Treatment Guidelines for
use in LGS including, but not limited to carbamazepine, gabapentin,
oxcarbazepine, phenytoin, pregabalin, tiagabine, and vigabatrin
28. Concomitant use of cannabinoids
29. Any suicidal ideation with intent with or without a plan within 6
months before Visit 2 in subjects aged 8 and above. |
1. Presenza di malattia neurologica progressiva
2. Presenza di serie di crisi convulsive con caduta che rendono inaffidabile il conteggio delle singole crisi
3. Trattamento pregresso con perampanel interrotto a causa di problemi di sicurezza (correlati a perampanel)
4. Il precedente trattamento con perampanel deve essere stato interrotto almeno 30 giorni prima della visita 1
5. Evidenza di malattia clinicamente significativa (per es. patologia cardiaca, respiratoria, gastrointestinale, renale o epatica) che, a giudizio degli sperimentatori, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o la conduzione dello studio
6. Intervento chirurgico correlato all’epilessia o qualsiasi altra forma di chirurgia in programma nel periodo previsto di svolgimento dello studio
7. Dieta chetogenica e VNS, salvo se stabile e in corso, per almeno 30 giorni precedenti la visita 1
8. Trattamento con un farmaco o dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti la visita 1
9. Stato epilettico nelle 12 settimane dalla visita 1
10. I soggetti che utilizzano felbamato come AED concomitante devono assumerlo da almeno 1 anno, con una dose stabile per 60 giorni prima della visita 1. Nn devono avere indicazione di disfunzione epatica o del midollo osseo mentre ricevono felbamato
11. Uso concomitante di vigabatrina: i soggetti che assumevano vigabatrina in passato devono aver sospeso il farmaco per almeno 5 mesi prima della visita 1 e presentare una documentazione che dimostri, mediante un test di perimetria automatica del campo visivo, l’assenza di anomalie clinicamente significative associate a vigabatrina
12. Presenza di più allergie pregresse a farmaci o reazioni gravi a uno o più AED, comprese reazioni di tossicità dermatologica (per es. sindrome di Stevens-Johnson), ematologica o organica
13. Evidenza di epatopatia attiva significativa. Sono consentiti aumenti stabili di enzimi epatici, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) dovuti a uno o più farmaci concomitanti se <3 volte l’ULN
14. Ormone adrenocorticotropo nei 6 mesi precedenti la visita 1
15. Anamnesi di episodi anossici che richiedono rianimazione nei 6 mesi precedenti la visita 1
16. Donne in allattamento o gravidanza allo screening o alla visita basale. In caso di test di gravidanza negativo allo screening effettuato più di 72 ore prima della prima dose del farmaco dello studio, è necessaria un’altra valutazione basale
17. Donne potenzialmente fertili che:
nei 28giorni prima dell’ingresso nello studio non hanno fatto uso di un metodo di contraccezione che include uno dei seguenti: totale astinenza – dispositivo intrauterino o dispositivo intrauterino a rilascio ormonale (IUS) – un contraccettivo orale – hanno un partner vasectomizzato con confermata azospermia.
18. Assunzione intermittente di oltre 4 dosi singole di benzodiazepine nel mese precedente la visita 1
19. Intervallo QT/QTc prolungato dimostrato da elettrocardiogramma (ECG) ripetuto
20. Ipersensibilità al farmaco dello studio o a qualsiasi degli eccipienti
21. Anamnesi di qualsiasi malattia o condizione medica concomitante che, a parere dello(degli) sperimentatore(i), comprometterebbe la capacità del soggetto di completare lo studio in sicurezza
22. Positività nota per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
23. Virus dell’epatite (B o C) attivo dimostrato da esame sierologico positivo allo screening
24. Disturbo(i) psicotico(i) o affettivo(i) ricorrente(i) instabile(i) dimostrato(i) dall’uso di antipsicotici o pregresso(i) tentativo(i) di suicidio negli ultimi 2 anni circa
25. Anamnesi di dipendenza o abuso di alcol o droghe negli ultimi 2 anni circa; uso di droghe leggere illegali
26. Uso concomitante di medicinali noti induttori di citocromo P450 (CYP3A) compresi, a titolo esemplificativo: rifampina, troglitazone, iperico, efavirenz, nevirapina, glucocorticoidi (per uso diverso da quello topico), modafinil, pioglitazone e rifabutina
27. Uso di AED non raccomandati dalle linee guida per il trattamento dell’epilessia nella LGS, compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina, fenitoina, pregabalina, tiagabina e vigabatrina
28. Uso concomitante di cannabinoidi
29. Qualsiasi ideazione suicidaria con intenzione, con o senza un piano prestabilito, nei 6 mesi prima della Visita 2 in soggetti di età pari o superiore agli 8 anni
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint will be the median percent change in drop
seizure frequency per 28 days. |
| L’endpoint di efficacia primario sarà costituito dalla variazione percentuale mediana della frequenza di crisi convulsive con caduta su 28 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Completion of Core Study
|
| Completamento dello Studio principale |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Median percent change in total seizure frequency per 28 days.
2. The 50% responder rate for drop seizures
3. The 50% responder rate for total seizures.
4. Median percent change in non-drop seizure frequency per 28 days.
5. Proportion of subjects with 75%, and 100% responder rates for drop,
non -drop, and total seizures.
6. Proportion of subjects with 50% responder rate for non-drop seizures.
7. Physicians' global evaluation of the subject's overall changes in
8. Incidence of AEs and SAEs, changes in clinical laboratory values, and
9. Model-derived average perampanel concentrations.
|
1. Variazione percentuale mediana della frequenza di tutte le crisi convulsive in 28 giorni
2. Tasso di risposta del 50% per le crisi convulsive con caduta
3. Tasso di risposta del 50% per le crisi convulsive totali.
4. Variazione percentuale mediana della frequenza di crisi convulsive senza caduta in 28
5. Percentuale di soggetti con tassi di risposta del 75% e 100% per crisi convulsive con e senza caduta e totali
6. Percentuale di soggetti con tasso di risposta del 50% per crisi convulsive senza caduta
7. Valutazione complessiva da parte dei medici sulle variazioni globali dei sintomi
8. Incidenza di EA e SAE, variazioni nei valori degli esami clinici e dei segni vitali
9. Concentrazioni medie di perampanel derivate da modelli
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Completion of Core Study |
| Completamento dello Studio principale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czechia |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Poland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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