Clinical Trial Results:
Effectiveness of progesterone to prevent miscarriage in women with early pregnancy bleeding: A randomised placebo-controlled trial (PRISM Trial: PRogesterone In Spontaneous Miscarriage Trial)
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Summary
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EudraCT number |
2014-002348-42 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
15 Jun 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 May 2019
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First version publication date |
25 May 2019
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RG_13-151
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN14163439 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Birmingham
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Sponsor organisation address |
Room 119, Aston Webb Building, Edgbaston, Birmingham, United Kingdom, B15 2TT
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Public contact |
Professor Arri Coomarasamy, University of Birmingham, +44 01216272775, a.coomarasamy@bham.ac.uk
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Scientific contact |
Professor Arri Coomarasamy, University of Birmingham, +44 01216272775, a.coomarasamy@bham.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
26 Jun 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Apr 2018
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Jun 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To test the hypothesis that in women presenting with vaginal bleeding in the first trimester, progesterone (vaginal capsules 400mg twice daily), started as soon as possible after a scan has demonstrated a visible intrauterine gestation sac and continued to 16 completed weeks of gestation, compared with placebo, increases maternities with live births beyond 34 completed weeks by at least 5%.
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Protection of trial subjects |
No special measures were required to minimise pain or distress in this patient population.
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Background therapy |
Progesterone, produced by the corpus luteum in the ovary, is necessary to prepare the endometrium for implantation of the embryo, and thus is an essential hormone for a successful pregnancy. More progesterone is produced when an embryo implants in the endometrium and during early placental development. Subsequently, from about 12 weeks of pregnancy, the placenta becomes the dominant source of progesterone. The physiologic importance of progesterone has prompted researchers, physicians and patients to consider progesterone supplementation during early pregnancy to prevent miscarriages. The multicentre, randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled PRISM (Progesterone in Spontaneous Miscarriage) Trial was designed and conducted to investigate whether treatment with progesterone would increase the live birth rate among women with early pregnancy bleeding. | ||
Evidence for comparator |
Participants were randomly assigned in a 1:1 ratio to self-administer vaginal suppositories containing either 400mg of micronized progesterone (Utrogestan, Besins Healthcare) twice daily or matched placebo from the time of randomisation through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | ||
Actual start date of recruitment |
19 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4153
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Worldwide total number of subjects |
4153
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EEA total number of subjects |
4153
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
18
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Adults (18-64 years) |
4135
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 12,862 women were identified as eligible for the PRISM trial from May 19, 2015, through to July 27, 2017 at 48 hospitals within the United Kingdom. 4153 of these women were randomly assigned to receive either progesterone (2079 women) or placebo (2074 women). The follow-up rate for the primary outcome was 97% (4038 of 4153 women). | |||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Women were screened to ensure that they were eligible for the trial. Women were eligible for enrollment in the study if they were 16 to 39 years of age, pregnant, presented with vaginal bleeding, and had an intrauterine gestation sac that was visible on ultrasound, with a gestational age less than 12 completed weeks of pregnancy. | |||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | |||||||||||||||
Blinding implementation details |
Randomised, parallel-group, double-blind, placebo-controlled trial.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Progesterone | |||||||||||||||
Arm description |
400mg of micronized progesterone (Utrogestan, Besins Healthcare) twice daily through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Progesterone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Utrogestan
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Pharmaceutical forms |
Suppository
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Routes of administration |
Vaginal use
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Dosage and administration details |
400mg twice daily from the time of randomization through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks).
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Arm title
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Placebo | |||||||||||||||
Arm description |
Matched placebo, taken twice daily from the time of randomization through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | |||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suppository
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Routes of administration |
Vaginal use
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Dosage and administration details |
400mg twice daily from the time of randomization through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Progesterone
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Reporting group description |
400mg of micronized progesterone (Utrogestan, Besins Healthcare) twice daily through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Matched placebo, taken twice daily from the time of randomization through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Progesterone
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Reporting group description |
400mg of micronized progesterone (Utrogestan, Besins Healthcare) twice daily through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Matched placebo, taken twice daily from the time of randomization through to 16 completed weeks of gestation (or earlier if pregnancy ended before 16 weeks). | ||
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End point title |
Live birth ≥34 weeks | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
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Statistical analysis title |
Poisson regression model | |||||||||
Comparison groups |
Progesterone v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
4038
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.08 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.03
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
1 | |||||||||
upper limit |
1.07 | |||||||||
Variability estimate |
Standard deviation
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End point title |
Ongoing pregnancy at 12 weeks | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From randomisation to 12 weeks of gestation or pregnancy end
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Miscarriage <24 weeks | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
|
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|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Live birth <34 weeks | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Ectopic pregnancy | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
|
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|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Stillbirth (intrauterine death ≥24 weeks) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
Termination | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
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|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Gestational age in weeks at delivery | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
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|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Birth weight | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Death at 28 days of neonatal life | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From randomisation to pregnancy end
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From randomisation to 28 days post pregnancy end
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14
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Reporting groups
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Reporting group title |
Progesterone
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Jul 2016 |
The following changes were made to the protocol:
1. Clarification in the trial inclusion criteria that the early pregnancy vaginal bleeding is within the previous four days. This criterion had that have been enforced since the start of the trial, although it wasn’t formally clarified in the inclusion criteria.
2. Provision of more detailed definitions for the secondary outcome measures. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
