E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
newly diagnosed advanced myelodysplastic syndrome (MDS) or juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) prior to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) |
Tratamiento de sujetos pediátricos con nuevo diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD) avanzado o leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) antes del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
JMML is a chronic cancer of blood affecting children whereby liver and spleen enlarges due to abnormal growth of bone marrow.MDS is a disorder whereby bone marrow produces fewer/immature blood cells |
LMMJ es cáncer crónico de sangre que afecta a niños por el que hígado y bazo se agrandan por crecimiento anormal de médula ósea.SMD es trastorno por el que médula ósea produce menos/inmaduros glóbulos |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054439 |
E.1.2 | Term | Juvenile chronic myelomonocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10028536 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10023249 |
E.1.2 | Term | Juvenile chronic myelomonocytic leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the treatment effect on response rate (MDS: CR, PR, or marrow CR; JMML: either cCR or cPR) at Cycle 3 Day 28 and to compare against standard therapy using a matched-pairs analysis with historical data. |
El objetivo principal consiste en evaluar el efecto del tratamiento sobre la tasa de respuesta (SMD: remisión completa [RC], remisión parcial [RP] o RC en médula ósea; LMMJ: remisión completa clínica [RCc] o remisión parcial clínica [RPc]) el día 28 del ciclo 3 y en compararlo con el tratamiento convencional mediante un análisis por parejas de datos históricos. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to further evaluate safety, efficacy, pharmacodynamics (PD), and pharmacokinetics (PK) of azacitidine in this subject population. |
El objetivo secundario consiste en evaluar mejor la seguridad, eficacia, farmacocinética (FC) y farmacodinámica (FD) de azacitidina en esta población de sujetos. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
MDS:
1. Patient has newly diagnosed advanced primary or secondary MDS with an amount of immature cells in blood or bone marrow or chromosomal abnormality linked to secondary MDS. Blood or bone marrow samples confirming diagnosis within 14 days prior to ICF as for the MDS.
JMML:
1. Patient has newly diagnosed JMML, with samples from blood and bone marrow confirming diagnosis within the 14 days prior to informed consent/informed assent signature, with specific alteration in genes (which carry the information that determines a person characteristics) in the body
Both MDS and JMML:
2.Patient has a Lansky play score/ Karnofsky performance status at least equal to 60 3.Patient has a normal renal function and a normal liver function. 4.Subjects should be between 1 month to less than 18 years at time of signing ICF/ IAF |
SMD:
1.Nuevo diagnóstico de SMD primario o secundario avanzado con una cantidad de células inmaduras en sangre o médula ósea o anomalía cromosómica ligada a SMD secundario, con análisis de SP y MO que confirmen el diagnóstico en los 14 días previos a la firma del consentimiento informado
LMMJ:
1.Nuevo diagnóstico de LMMJ, con análisis de SP y MO que confirmen el diagnóstico en los 14 días previos a la firma del consentimiento informado, con alteración específica en los genes (que llevan la información que determina las características de una persona) en el cuerpo
Para SMD y LMMJ:
2. Puntuación de juego de Lansky o estado funcional de Karnofsky mayor o igual a 60 3. Pacientes con función hepática y renal normal 4. Pacientes de edad comprendida entre 1 mes y menos de 18 años en el momento de otorgar el consentimiento o asentimiento informado |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
MDS exclusions:
1.Patient has an illness caused by 'genetic defects' (which cause abnormalities in the information that determine a person's characteristics). 2.Patient has inherited disease that cause bone marrow (the soft tissue inside of the bone) failures.
JMML Exclusion: 1.Patient has a specific deviation in so called Germline.
Both: 1.Patient has any other organ dysfunction that will interfere with the administration of the therapy according to this protocol. 2.Hypersensitivity to azacitidine |
SMD:
1.Paciente con una enfermedad causada por "defectos genéticos" (que causan anomalías en la información que determina las características de una persona). 2. Paciente que ha heredado la enfermedad que causa los fracasos de la médula ósea (el tejido blando del interior de los huesos).
LMMJ:
1. Pacientes con una desviación específica en la llamada línea germinal
Ambos: 1. Cualquier otra disfunción orgánica que interfiera en la administración del tratamiento conforme a este protocolo 2. Alergia a azacitidina |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
MDS: Proportion of subjects with CR, PR or marrow CR according to modified criteria based on Table 3 in Cheson 2006, adapted to pediatric reference values at 3 months (Cycle 3, Day 28). Response must be sustained for at least 4 weeks either in the 4-week period preceding or succeeding Cycle 3 Day 28 (ie, sustained over the period Cycle 2 Day 28 to Cycle 3 Day 28, or Cycle 3 Day 28 to Cycle 4 Day 28).
JMML: Proportion of subjects with sustained cCR or cPR according to the International JMML response criteria in Niemeyer 2014 at 3 months (Cycle 3, Day 28). Response must be sustained for at least 4 weeks either in the 4-week period preceding or succeeding Cycle 3 Day 28 (ie, sustained over the period Cycle 2 Day 28 to Cycle 3 Day 28, or Cycle 3 Day 28 to Cycle 4 Day 28). |
Tasa de respuesta el día 28 del ciclo 3 -SMD: proporción de sujetos con RC, RP o RC en médula ósea con arreglo a los criterios modificados recogidos en la tabla 3 del artículo de Cheson 2006, adaptados a valores de referencia pediátricos, al cabo de 3 meses (día 28 del ciclo 2). La respuesta deberá mantenerse durante al menos 4 semanas en el período de 4 semanas que preceda o suceda al día 28 del ciclo 3 (es decir, mantenida durante el período comprendido entre el día 28 del ciclo 2 y el día 28 del ciclo 3 o entre el día 28 del ciclo 3 y el día 28 del ciclo 4). -LMMJ: proporción de sujetos con RCc o RPc mantenida con arreglo a los criterios internacionales de respuesta de la LMMJ (Niemeyer 2014) al cabo de 3 meses (día 28 del ciclo 2). La respuesta deberá mantenerse durante al menos 4 semanas en el período de 4 semanas que preceda o suceda al día 28 del ciclo 3 (es decir, mantenida durante el período comprendido entre el día 28 del ciclo 2 y el día 28 del ciclo 3 o entre el día 28 del ciclo 3 y el día 28 del ciclo 4). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MDS: Response will be evaluated on Day 1 of Cycles 2 and 3, Day 28 of Cycle 3, if there is a suspected disease progression after Cycle 3 Day 28, Day 28 of Cycle 6 (if applicable), and pre-HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation , transplant of cells)
JMML: Response will be evaluated on Day 1 of Cycles 2 and 3, Day 28 of Cycle 3, if there is a suspected disease progression after Cycle 3 Day 28, Day 28 of Cycle 6 (if applicable), and pre-HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation , transplant of cells) |
MDS: La respuesta será evaluada en el día 1 de los ciclos 2 y 3, el día 28 del ciclo 3, si hay una progresión de la enfermedad sospechada después de Ciclo 3 Día 28, Día 28 del Ciclo 6 (si procede), y pre-TCMH (trasplante de células madre hematopoyéticas, trasplante de células)
LMMJ: La respuesta será evaluada en el día 1 de los ciclos 2 y 3, el día 28 del ciclo 3, si hay una progresión de la enfermedad sospechada después de Ciclo 3 Día 28, Día 28 del Ciclo 6 (si procede), y pre-TCMH (trasplante de células madre hematopoyéticas, trasplante de células) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Cytogenetic Response for MDS subjects 2.Cytogenetic and Molecular Response for JMML subjects 3.Duration of response (DoR) 4. Time to response (TTR) 5.Time to progression (TTP) 6.Leukemia free survival (LFS) 7.Overall survival (OS) 8.Deoxyribonucleic acid methylation status in BM on Days 1 and 15 of Cycle 1, Day 28 of Cycle 3, pre-HSCT, and at the time of relapse/progression 9.Percentage of subjects undergoing HSCT 10.Time to first HSCT 11.Safety defined by frequency and severity of treatment related AEs 12.Pharmacokinetics (PK) |
1 Respuesta citogenética en los sujetos con SMD; 2 Respuesta citogenética y molecular en los sujetos con LMMJ. 3 Duración de la respuesta (DR). 4 Tiempo hasta la respuesta (THR). 5 Tiempo hasta la progresión (THP). 6 Supervivencia sin leucemia (SSL). 7 Supervivencia global (SG). 8 Estado de metilación del ADN en MO los días 1 y 15 del ciclo 1, el día 28 del ciclo 3, antes del TCMH y en el momento de la recidiva o progresión. 9 Porcentaje de sujetos que se sometan a un TCMH. 10 Tiempo hasta el primer TCMH. 11 Seguridad definida por la frecuencia e intensidad de los AA relacionados con el tratamiento. 12 Farmacocinética (FC). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1,2.C1D1,C2D1,C3D1,D28 if there is suspected disease progression after C3D28,C6D28 (if applicable)&pre-HSCT(only if >21 days since the last BM aspirate)in order to evaluate response to treatment 3.1st observed response until either disease progression/any cause of death 4.1st study dose day until a response. 5.1st study dose day until either disease progression/death due to progression 6,7,9,10.during follow-up period 8.C1D1,C1D15,C3D28, at time of relapse/disease progression&pre-HSCT for extraction of DNA 11.during the course of study 12.C1D5,D6 Prior to dosing,C1D7 prior to dosing,postdose 5mins(IV use azacitidine application) or 15mins postdose(SC use),postdose 30mins, 1hr, 2hrs, 4hrs, 6hrs IV and SC use. |
1,2.C1D1, C2D1, C3D1, D28 si hay sospecha de progresión de enfermedad después de C3D28,C6D28(si procede) y pre-TCMH(sólo si> 21 días desde último aspirado de MO)con el fin de evaluar la respuesta al tratamiento 3.Primera respuesta observada hasta progresión de enfermedad/cualquier causa de muerte 4.Primer día de dosis estudio hasta respuesta. 5.Primer día de dosis estudio hasta progresión de enfermedad/muerte por progresión 6,7,9,10.durante periodo de seguimiento 8.C1D1, C1D15, C3D28, en momento de recaída/progresión de enfermedad y pre-TCMH para extracción de ADN 11.durante curso de estudio 12.C1D5, D6 Antes de dosis, C1D7 antes de dosis, 5 min después de dosis (azacitidina IV) o 15 min después de dosis (SC), después de dosis 30 minutos, 1h, 2hrs,4hrs, 6hrs IV y uso SC. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
comparación con grupo control histórico, utilizando datos recabados retrospectivos de registro EWOG |
comparison against a historical control arm using data collected retrospectively from EWOG registry |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial is the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan (SAP), whichever is the later date. |
El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último sujeto que finalice el estudio o la fecha de recepción de los últimos datos correspondientes al último sujeto que sean necesarios para los análisis principales, secundarios o exploratorios, tal como se establece en el protocolo o el Plan de Análisis Estadístico (PAE), la que sea posterior |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |