E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
newly diagnosed advanced myelodysplastic syndrome (MDS) or juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) prior to hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) |
sindrome mielodisplastica (MDS) avanzata di nuova diagnosi o con leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
JMML is a chronic cancer of blood affecting children whereby liver and spleen enlarges due to abnormal growth of bone marrow.MDS is a disorder whereby bone marrow produces fewer/immature blood cells
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JMML è un tumore cronico del sangue colpisce bambini con fegato e milza ingrossati per crescita abnorme di midollo osseo.MDS è
disturbo per cui il midollo osseo produce meno globuli rossi/immaturi
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10054439 |
E.1.2 | Term | Juvenile chronic myelomonocytic leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | HLT |
E.1.2 | Classification code | 10028536 |
E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndromes |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10023249 |
E.1.2 | Term | Juvenile chronic myelomonocytic leukaemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to assess the treatment effect on response rate (MDS: CR, PR, or marrow CR; JMML: either cCR or cPR) at Cycle 3 Day 28 and to compare against standard therapy using a matched-pairs analysis with historical data. |
L'obiettivo primario è valutare l'effetto del trattamento sul tasso di risposta (MDS: remissione completa [CR], remissione parziale [PR], o CR del midollo; JMML: remissione clinica completa [cCR] o remissione clinica parziale [cPR]); al Ciclo 3 Giorno 28 ed effettuare un confronto con la terapia standard utilizzando un'analisi per coppie appaiate dei dati storici. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are to further evaluate safety, efficacy, pharmacodynamics (PD), and pharmacokinetics (PK) of azacitidine in this subject population. |
L'obiettivo secondario è l'ulteriore valutazione di sicurezza, efficacia, farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) di azacitidina in questa popolazione di soggetti |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
MDS:
1. Patient has newly diagnosed advanced primary or secondary MDS with an amount of immature cells in blood or bone marrow or chromosomal abnormality linked to secondary MDS. Blood or bone marrow samples confirming diagnosis within 14 days prior to ICF as for the MDS.
JMML:
1. Patient has newly diagnosed JMML, with samples from blood and bone marrow confirming diagnosis within the 14 days prior to informed consent/informed assent signature, with specific alteration in genes (which carry the information that determines a person characteristics) in the body
Both MDS and JMML:
2.Patient has a Lansky play score/ Karnofsky performance status at least equal to 60
3.Patient has a normal renal function and a normal liver function.
4.Subjects should be between 1 month to less than 18 years at time of signing ICF/ IAF |
MDS:
1Paziente con MDS primaria o secondaria avanzata di nuova diagnosi, con numero di cellule immature nel sangue o nel midollo osseo o anormalità cromosomiche che le collegano a MDS secondaria. Le analisi del sangue e l’esito dell’agoaspirato del midollo osseo confermano la diagnosi di MDS entro 14 giorni prima della firma del consenso informato.
JMML:
1Paziente con JMML di nuova diagnosi, con le analisi del sangue e l’esito dell’agoaspirato del midollo osseo che confermano la diagnosi prima della firma del consenso informato, con specifiche alterazioni genetiche
MDS e JMML
2Punteggio Lansky almeno uguale a 60; o punteggio sulla scala di Karnofsky almeno uguale a 60.
3Funzione renale ed epatica normale
4 Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 1 mese e meno di 18 anni al momento del consenso/assenso informato
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E.4 | Principal exclusion criteria |
MDS exclusions:
1.Patient has an illness caused by 'genetic defects' (which cause abnormalities in the information that determine a person's characteristics).
2.Patient has inherited disease that cause bone marrow (the soft tissue inside of the bone) failures.
JMML Exclusion:
1.Patient has a specific deviation in so called Germline.
Both:
1.Patient has any other organ dysfunction that will interfere with the administration of the therapy according to this protocol.
2.Hypersensitivity to azacitidine
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MDS:
1.Anomalie genetiche indicative di AML con coinvolgimento del Core Binding factor; t(8;21), inv16, t(16;16), e t(15;17).
2 Soggetti con sindromi da insufficienza midollare ereditate (es. anemia di Fanconi, neutropenia grave congenita, sindrome di Shwachman-Diamond)
JMML Exclusion:
1. Aberrazioni molecolari germinali in CBL, PTPN11, NRAS, o KRAS.
MDS e JMML
1. Ogni altra disfunzione organica (Grado 4 secondo NCI-CTCAE v 4.0 ) che interferirà con la somministrazione della terapia secondo le istruzioni del protocollo.
2. Allergia a azacitidina o mannitolo
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
MDS:
Proportion of subjects with CR, PR or marrow CR according to modified criteria based on Table 3 in Cheson 2006, adapted to pediatric reference values at 3 months (Cycle 3, Day 28). Response must be sustained for at least 4 weeks either in the 4-week period preceding or succeeding Cycle 3 Day 28 (ie, sustained over the period Cycle 2 Day 28 to Cycle 3 Day 28, or Cycle 3 Day 28 to Cycle 4 Day 28).
JMML:
Proportion of subjects with sustained cCR or cPR according to the International JMML response criteria in Niemeyer 2014 at 3 months (Cycle 3, Day 28). Response must be sustained for at least 4 weeks either in the 4-week period preceding or succeeding Cycle 3 Day 28 (ie, sustained over the period Cycle 2 Day 28 to Cycle 3 Day 28, or Cycle 3 Day 28 to Cycle 4 Day 28). |
MDS: Proporzione di soggetti con CR, PR o CR del midollo secondo i criteri modificati sulla base della Tabella 3 in Cheson 2006, adattati ai valori di riferimento pediatrici a 3 mesi (Ciclo 3, Giorno 28). La risposta deve essere mantenuta per almeno 4 settimane nel periodo di 4 settimane precedente o successivo al Ciclo 3 Giorno 28 (ovvero, deve essere mantenuta nel periodo dal Ciclo 2 Giorno 28 al Ciclo 3 Giorno 28 oppure dal Ciclo 3 Giorno 28 al Ciclo 4 Giorno 28).
JMML:
Proporzione di soggetti con cCR o cPR mantenuta secondo i criteri internazionali di risposta per JMML di Niemeyer 2014 a 3 mesi (Ciclo 3 Giorno 28). La risposta deve essere mantenuta per almeno 4 settimane nel periodo di 4 settimane precedente o successivo al Ciclo 3 Giorno 28 (ovvero, deve essere mantenuta nel periodo dal Ciclo 2 Giorno 28 al Ciclo 3 Giorno 28 oppure dal Ciclo 3 Giorno 28 al Ciclo 4 Giorno 28).
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MDS:
Response will be evaluated on Day 1 of Cycles 2 and 3, Day 28 of Cycle 3, if there is a suspected disease progression after Cycle 3 Day 28, Day 28 of Cycle 6 (if applicable), and pre-HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation , transplant of cells)
JMML:
Response will be evaluated on Day 1 of Cycles 2 and 3, Day 28 of Cycle 3, if there is a suspected disease progression after Cycle 3 Day 28, Day 28 of Cycle 6 (if applicable), and pre-HSCT (Hematopoietic Stem Cell Transplantation , transplant of cells) |
MDS: La risposta sarà valutata il giorno 1 dei cicli 2 e 3, giorno 28 del ciclo 3, se vi è un sospetto della progressione della malattia dopo il ciclo 3 giorno 28, giorno 28 del ciclo 6 (se applicabile), e pre – HSCT (trapianto di cellule staminali ematopoietiche )
JMML: La risposta sarà valutata il giorno 1 dei cicli 2 e 3, giorno 28 del ciclo 3, se vi è un sospetto della progressione della malattia dopo il ciclo 3 giorno 28, giorno 28 del ciclo 6 (se applicabile), e pre – HSCT (trapianto di cellule staminali ematopoietiche)
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Cytogenetic Response for MDS subjects
2.Cytogenetic and Molecular Response for JMML subjects
3.Duration of response (DoR)
4. Time to response (TTR)
5.Time to progression (TTP)
6.Leukemia free survival (LFS)
7.Overall survival (OS)
8.Deoxyribonucleic acid methylation status in BM on Days 1 and 15 of Cycle 1, Day 28 of Cycle 3, pre-HSCT, and at the time of relapse/progression
9.Percentage of subjects undergoing HSCT
10.Time to first HSCT
11.Safety defined by frequency and severity of treatment related AEs
12.Pharmacokinetics (PK) |
•Risposta citogenetica per i soggetti con MDS; Risposta citogenetica e molecolare per i soggetti con JMML
•Durata della risposta (DoR)
•Tempo alla risposta (TTR)
•Tempo alla progressione (TTP)
•Sopravvivenza libera da leucemia (LFS)
•Sopravvivenza globale (OS)
•Stato di metilazione dell'acido desossiribonucleico nel midollo osseo ai Giorni 1 e 15 del Ciclo 1, al Giorno 28 del Ciclo 3, prima del HSCT e al momento della recidiva/progressione
•Percentuale di soggetti che si sottopongono a HSCT
•Tempo fino al primo HSCT
•Sicurezza definita dalla frequenza e dalla severità degli eventi avversi correlati al trattamento
•Farmacocinetica (PK) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1,2.C1D1,C2D1,C3D1,D28 if there is suspected disease progression after C3D28,C6D28 (if applicable)&pre-HSCT(only if >21 days since the last BM aspirate)in order to evaluate response to treatment
3.1st observed response until either disease progression/any cause of death
4.1st study dose day until a response.
5.1st study dose day until either disease progression/death due to progression
6,7,9,10.during follow-up period
8.C1D1,C1D15,C3D28, at time of relapse/disease progression&pre-HSCT for extraction of DNA
11.during the course of study
12.C1D5,D6 Prior to dosing,C1D7 prior to dosing,postdose 5mins(IV use azacitidine application) or 15mins postdose(SC use),postdose 30mins, 1hr, 2hrs, 4hrs, 6hrs IV and SC use. |
1,2:C1G1,C2G1,C3G1, G28 se sospetto progressione malattia dopo G28delC3,G28delC6(se applicabile)&pre–HSCT(se trascorsi più 21Gda ultimo prelievo midollo osseo tramite ago aspirato)per valutare risposta al trattamento-3prima risposta fino a progressione malattia/o qualsiasi causa morte-4primo giorno dosaggio fino a risposta-5primo giorno dosaggio fino progresisone malattia o morte dovuta progressione-6,7,9,10durante periodo follow-up-8:C1G1,C1G15,C3G28,al momento della recidiva/alla progressione della malattia e pre–HSCTper estrazioneDNA-11Durante corso studio-12C1Gi5,G6 prima del dosaggio, C1G7prima del dosaggio,5minuti dopo la dose(somministrazione per endovena)o15min postdose(somministrazione sottocutanea)30min dopo la dose,1H,2H,4H,6H per somminitrazione sia endovenosa che sottocutanea |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
confronto con braccio controllo storico utilizzando dati storici raccolti retrospettivamente daEWOG |
comparison against a historical control arm using data collected retrospectively from EWOG registry |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial is the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan (SAP), whichever is the later date. |
La fine dello studio è la data dell'ultima visita dell'ultimo paziente che completa
lo studio, o la data di ricezione dell'ultimo dato dall'ultimo soggetto che è richiesto per l’analisi primaria, secondaria e/o esplorativa, come pre-specificato nel protocollo e / o nel piano di analisi statistica (SAP), qualunque sia la data successiva.
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |