Clinical Trial Results:
Anticoagulation using the direct factor Xa inhibitor apixaban during Atrial Fibrillation catheter Ablation: Comparison to vitamin K antagonist therapy.
Summary
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EudraCT number |
2014-002442-45 |
Trial protocol |
DE BE DK GB NL ES AT |
Global end of trial date |
12 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 May 2022
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First version publication date |
27 May 2022
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Other versions |
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Summary report(s) |
AXAFA-AFNET 5 Appendix 1 AXAFA-AFNET 5 Appendix 2 AXAFA-AFNET 5 Report Synopsis AXAFA-AFNET 5 Appendix 3 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AXAFA_AFNET5
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN87711003 | ||
US NCT number |
NCT02227550 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) [Atrial Fibrillation NETwork]
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Sponsor organisation address |
Mendelstraße 11, Münster, Germany, 48149
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Public contact |
AFNET e.V., Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) [Atrial Fibrillation NETwork], +49 251 980 1340, info@kompetenznetz-vorhofflimmern.de
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Scientific contact |
AFNET e.V., Kompetenznetz Vorhofflimmern e.V. (AFNET) [Atrial Fibrillation NETwork], +49 251 980 1340, info@kompetenznetz-vorhofflimmern.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate that anticoagulation with the direct factor Xa inhibitor apixaban is not less safe than VKA therapy in patients undergoing catheter ablation of non-valvular AF in the prevention of peri-procedural complications.
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Protection of trial subjects |
Procedural safety was paramount in the context of AXAFA, and all means for a safe procedure were taken. The study was conducted in experienced centres on the plateau phase of their learning curve. Pre-study assessment of all centres guaranteed sufficient experience in PVI procedures. Evaluation of experimental or novel ablation devices was not permitted in the AXAFA trial. The exact ablation technique should follow local routine and adhere to the recommendations of the AFNET/EHRA/ECAS consensus statement on catheter ablation of AF, and to the locally applicable AF guidelines. Local routine should guide details of the procedure (e.g. the type of ablation and mapping system used, or the choice of ablation energy) within the limits of these recommendations.
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Background therapy |
All patients in AXAFA underwent catheter ablation of AF while on continued oral anticoagulation as described above. Silent brain lesions were assessed a sub-study by brain MRI 3-48 hours after the ablation procedure. | ||
Evidence for comparator |
To demonstrate that anticoagulation with the direct factor Xa inhibitor apixaban is not less safe than VKA therapy in patients undergoing catheter ablation of non-valvular AF in the prevention of peri-procedural complications. Patients randomised to the VKA group received oral anticoagulation using the locally used, marketed VKA, e.g. warfarin, phenprocoumon, acecoumarol, or fluindione. First intake of study medication was ensured at study enrolment (taking into consideration the change management instructions). | ||
Actual start date of recruitment |
27 Feb 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 109
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 135
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 138
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 103
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 28
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Worldwide total number of subjects |
674
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EEA total number of subjects |
620
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
357
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From 65 to 84 years |
317
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment started on 27 February 2015 and ended on 10April 2017 and was performed in Austria, Belgium, Germany, Denmark, Spain, Great Britain, Italy, Netherlands and the USA. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
The intended population for this study is patients scheduled for catheter ablation of AF. Patients will be recruited by contracted study sites only, i.e. by approximately 50 sites performing catheter ablation for AF in clinical routine. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Xa Group | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomised to the Xa group receive apixaban 5 mg twice daily throughout the study duration. Apixaban will be continued during the ablation procedure with twice daily dosing. The apixaban dose is be reduced to 2.5 mg twice daily in patients who fulfil two of the following criteria at the time of randomisation: (chronic kidney disease or 60 kg body weight or less or age 80 years or more). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Apixaban
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Investigational medicinal product code |
BMS-562247
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Other name |
Eliquis
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients randomised to the Xa group receive apixaban 5 mg twice daily throughout the study duration. Apixaban will be continued during the ablation procedure with twice daily dosing. The apixaban dose is be reduced to 2.5 mg twice daily in patients who fulfil two of the following criteria at the time of randomisation: (chronic kidney disease or 60 kg body weight or less or age 80 years or more).
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Arm title
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VKA group | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients randomised to the VKA group will receive oral anticoagulation using the locally used, marketed VKA, e.g. warfarin, phenprocoumon, acecoumarol, or fluindione. First intake of study medication needs to be ensured at study enrolment (taking into consideration the change management instructions). VKAs will be prescribed as in clinical routine and dispensed by local hospital pharmacy. VKA therapy will be monitored by INR measurements according to applicable medical guidelines and to local routine policy. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vitamin K Antagonist
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Warfarin, Phenprocoumon, Acecoumarol, Fluindione
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients randomised to the VKA group will receive oral anticoagulation using the locally used, marketed VKA, e.g. warfarin, phenprocoumon, acecoumarol, or fluindione. First intake of study medication needs to be ensured at study enrolment. VKA therapy will be monitored by INR measurements according to applicable medical guidelines and to local routine policy.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
overall trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
mITT
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
mITT Population: patients who started study drug and had the index catheter ablation procedure performed
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Xa Group
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Reporting group description |
Patients randomised to the Xa group receive apixaban 5 mg twice daily throughout the study duration. Apixaban will be continued during the ablation procedure with twice daily dosing. The apixaban dose is be reduced to 2.5 mg twice daily in patients who fulfil two of the following criteria at the time of randomisation: (chronic kidney disease or 60 kg body weight or less or age 80 years or more). | ||
Reporting group title |
VKA group
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Reporting group description |
Patients randomised to the VKA group will receive oral anticoagulation using the locally used, marketed VKA, e.g. warfarin, phenprocoumon, acecoumarol, or fluindione. First intake of study medication needs to be ensured at study enrolment (taking into consideration the change management instructions). VKAs will be prescribed as in clinical routine and dispensed by local hospital pharmacy. VKA therapy will be monitored by INR measurements according to applicable medical guidelines and to local routine policy. | ||
Subject analysis set title |
mITT
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
mITT Population: patients who started study drug and had the index catheter ablation procedure performed
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End point title |
Patients with primary endpoint: composite of all-cause death, strike or major-bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall trial
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Statistical analysis title |
Composite endpoint | |||||||||
Comparison groups |
VKA group v Xa Group
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Number of subjects included in analysis |
633
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority | |||||||||
P-value |
= 0.0002 | |||||||||
Method |
Farrington and Manning non-inferiority | |||||||||
Confidence interval |
|
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End point title |
Death [1] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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|||||||||
End point timeframe |
Overall trial
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Stroke or TIA [2] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Oberalll-trial
|
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Major Bleeding (BARC 2-5) [3] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Over all trial
|
|||||||||
Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Bleeding requiring medical attention (BARC2) [4] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Over all trial
|
|||||||||
Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
||||||||||
|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Bleeding with haemoglobin drop of 30 to < 50 g/L or requiring transfusion (BARC 3a) [5] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Overall trial
|
|||||||||
Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Bleeding with haemoglobin drop >= 50 g/L, or requiring surgery or iv vasoactive agents , or cardiac tamponade (BARC 3b) [6] | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Over all trial
|
|||||||||
Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Intracranial haemorrhage (BARC 3c) [7] | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Overall trial
|
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
TIMI major bleeding (Intracranial bleed, or bleeding resulting in a haemoglobin drop of >= 50 g/L, or bleeding resulting in death within 7 days) [8] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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|||||||||
End point timeframe |
overall trial
|
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Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ISTH major bleeeding [9] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Overall trial
|
|||||||||
Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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|
||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Tamponade (Clinical type of bleeding event) [10] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Over all trial
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Notes [10] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Acces site bleed (Clinical type of bleeding event) [11] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall trial
|
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Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Bleeding requiring transfusion of red blood cells (clinical type of bleeding event) [12] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
overall trial
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Notes [12] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Other major bleed (Clinical type of bleeding event) [13] | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Overall trial
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Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Statistical analysis data provided for composite endpoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
time from randomization to ablation days, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
overall trial
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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|||||||||||||
End point title |
Nights spent in hiospital after index ablation, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ACT during ablation, seconds, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with all ACT values in range (n) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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|||||||||
End point timeframe |
overall trial
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|||||||||
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with at least one ACT value <250(n) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overal trial
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of subjects with at least one ACT value <300(n) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
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|||||||||
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
number of bleeding events (n) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Patients without recurrence of atrial fibrillation (n) | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
SF-12 physical components score at end of study, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change in SF-12 physical component score at end of study compared to baseline (d PCS), median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
SF-12 mental component score at end of study, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Change in SF-12 mental component score at end of study compared to baseline (d MCS) n(%), median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Karnofsky score at end of study, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
|||||||||||||
End point title |
Change in Karnofsky score at end of study compared to baseline (dKarnofsky), median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
||||||||||||
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cognitive function at end of study (MoCA), median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Abnormal MoCA at baseline (<26), n | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Overall time
|
|||||||||
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Change in MoCA at end of study compared to baseline, median (q1, q3) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
overall trial
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Change in patients with abnormal MoCA at end of study compared to baseline, n (%) | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
overall trial
|
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
30.03.2015 - 18.08.2017
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Vitamin K Antagonist
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Reporting group description |
All randomized patients who received VKA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Apixaban
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Reporting group description |
All randomized patients who started Apixaban | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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15 Dec 2014 |
• Patients can undergo catheter ablation within the trial after at least 30 days of continuous effective anticoagulation or earlier when atrial thrombi have been excluded by a clinically indicated TEE. It was added that a TEE performed within 6 hours prior to randomisation is considered valid.
• A new appendix was added (Appendix VIII “List of strong inducers/inhibitors of P-gp and CYP3A4 which lead to contraindication for the combined use with apixaban”) following a primary Ethics Committee’s request.
• A new exclusion criterion was added (E14 “Documented atrial thrombi less than 3 months prior to randomisation.”) following a primary Ethics Committee’s request.
• Following a Competent Authority’s request it was added that women of childbearing potential are required to perform a pregnancy test before first intake of the study medication. If clinical signs of pregnancy are present during intake of the study medication and up to an adequate interval after intake of study medication, a pregnancy test has to be performed.
• In accordance with the SmPC of apixaban and following a Competent Authority’s request it was added that liver function parameters have to be assessed prior to first intake of study medication.
• More precise criteria for assessment of continuous effective anticoagulation in VKA patients prior to index catheter ablation (i.e. at least one INR value ≥2.0 prior to ablation and thereafter no value <2.0 prior to ablation).
• The list of conditions for which a patient is not to undergo MRI was extended following a primary Ethics Committee’s request. |
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08 Jan 2015 |
• Wording in section “Adverse Event Reporting” was adjusted following a Competent Authority’s request.
• Further it was specified that in addition to serious adverse events (SAEs), also “AEs of special interest” will be MedDRA coded. |
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20 Feb 2015 |
• Following a Competent Authority’s request correction of reporting period for SAEs in accordance with ENTR/CT-3 (2011/C 172/01). |
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21 Jul 2016 |
Final valid US version:
• The term “exploratory” in the context of primary outcome and secondary endpoints was deleted following a primary Ethics Committee’s request.
• Protocol sections “Sample Size and Power Calculation” and “Interim Analyses, Reassessment of the Sample Size” have been described more in detail following a primary Ethics Committee’s enquiries.
• Criteria for assessment of continuous effective anticoagulation in VKA patients prior to index catheter ablation was adapted: Because in clinical routine an INR value ≥2 directly prior to catheter ablation is often not achieved, the reduction of the minimum value of the last INR required prior to the index catheter ablation to ≥1.8 represents clinical practice better. Further requirement of documenting all INR measurements (minimum of three) was added to ensure continuous anticoagulation.
• More concise description of the first intake of study medication was added in order to avoid misunderstandings.
• Clarification according to the definition of SAEs and AEs judged as medically important events.
• Modified Rankin Scale at baseline visit added and corresponding protocol appendix IX.
• Specification with regard to procedure assessing for pericardial effusion after catheter ablation, i.e. instead of a transthoracic echocardiography (TTE) also an intracardiac echocardiography (ICE) can be performed. |
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02 Nov 2016 |
Final EU version:
• The term “exploratory” in the context of primary outcome and secondary endpoints was deleted following a primary Ethics Committee’s request.
• Protocol sections “Sample Size and Power Calculation” and “Interim Analyses, Reassessment of the Sample Size” have been described more in detail following a primary Ethics Committee’s enquiries.
• Criteria for assessment of continuous effective anticoagulation in VKA patients prior to index catheter ablation was adapted: Because in clinical routine an INR value ≥2 directly prior to catheter ablation is often not achieved, the reduction of the minimum value of the last INR required prior to the index catheter ablation to ≥1.8 represents clinical practice better. Further requirement of documenting all INR measurements (minimum of three) was added to ensure continuous anticoagulation.
• More concise description of the first intake of study medication was added in order to avoid misunderstandings.
• Clarification according to the definition of SAEs and AEs judged as medically important events.
• Modified Rankin Scale at baseline visit added and corresponding protocol appendix IX.
• Specification with regard to procedure assessing for pericardial effusion after catheter ablation, i.e. instead of a transthoracic echocardiography (TTE) also an intracardiac echocardiography (ICE) can be performed.
• Following a Competent Authority’s objection the wording in section “Adverse Event Reporting” has again been formulated as in the version of amendment 08.01.2015. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29579168 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28130378 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32142113 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32725107 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33046527 |