| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Idiopathic Parkinson's Disease |
| Enfermedad de Pakinson Idiopática |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic, progressive disease of the nervous system that affects the movements |
| Enfermedad crónica, progresiva del sistema nervioso que afecta a los movimientos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the change from Baseline to Endpoint in the daily ?OFF? time of safinamide compared to placebo |
| Evaluar el cambio desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96) durante el periodo de registro diario de 24 horas en el tiempo diario en fase ?OFF? de la safinamida comparado con placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key secondary:
To evaluate the change from Baseline to Endpoint in the daily ?ON? time without dyskinesia.
Other main secondary:
To evaluate the change from Baseline to Endpoint in PDQ-39, UDysRS, UPDRS II, UPDRS III, UPDRS total score, NMS, daily ?ON? time with troublesome dyskinesia
Safety:
To evaluate the long-term safety and tolerability of safinamide compared with placebo |
Eficacia secundaria clave:
? Evaluar el cambio desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96) en el tiempo diario en fase ?ON? sin discinesia.
Otros secundarios:
? Evaluar el cambio desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96) en el PQD-39, UDysRS, UPDRS II, UPDRS III, ) en la puntuación total de la escala unificada para la valoración de discinesias UPDRS, NMS y en el tiempo diario en fase ?ON? con discinesia problemática.).
Seguridad:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la safinamida frente a placebo . |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged ?40 to ?85 years old.
2. Able and willing to provide informed consent.
3. Able to maintain an accurate and complete diary with the help of a caregiver.
4. Diagnosis of IPD using the United Kingdom Parkinson?s Disease Society Brain Bank criteria.
5. Subjects must be receiving treatment with a stable dose of L dopa (including controlled release [CR], immediate release [IR] or a combination of CR/IR), with and without benserazide/carbidopa, with or without addition of a catechol O-methyltransferase (COMT) inhibitor and may be receiving concomitant treatment with stable doses of a dopamine agonist, an anticholinergic and/or amantadine for at least 4 weeks prior to the randomization visit.
6. Subjects must have a Hoehn and Yahr between 2-3 inclusive. during the ?ON? phase.
7. Subjects must be experiencing motor fluctuations following optimum titration of treatment medications and within the four weeks immediately prior to randomization.
8. Subjects must be experiencing a minimum of 2.0 hours/day of ?OFF? time during the day (excluding morning akinesia).
9. If female, either post-menopausal for at least two years, surgically sterilized or have undergone hysterectomy. Female subjects of child-bearing potential must be willing to avoid pregnancy, have a negative pregnancy test, and should use a highly effective method of birth control for one month prior to randomization, throughout the study duration and up to one month after the last dose of study drug, which include:
? Double barrier (e.g., condom + spermicide; diaphragm + spermicide; condom + diaphragm).
? Intrauterine device.
? Oral contraception needs to be supplemented with a barrier method (e.g., condom or diaphragm). |
1. Varones o mujeres ?40 y ?85 años de edad.
2. Capacidad y voluntad de otorgar el consentimiento informado.
3. Ser capaz de mantener un diario riguroso y completo con ayuda de un cuidador.
4. Diagnóstico de EPI según los criterios del Banco de Cerebros de la Sociedad de la enfermedad de Parkinson del Reino Unido.
5. Los sujetos deben estar recibiendo tratamiento con una dosis estable de L-dopa (incluida la L-dopa de liberación controlada [CR], la L-dopa de liberación inmediata [IR] o una combinación de CR/IR), con y sin benserazida/carbidopa, con o sin la adición de un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y pueden estar recibiendo tratamiento simultáneo con dosis estables de agonistas de la dopamina, un anticolinérgico o amantadina durante al menos las 4 semanas anteriores a la visita de aleatorización.
6. Los sujetos deben tener un estadio de Hoehn y Yahr entre 2 y 3, ambos inclusive durante la fase ?ON?.
7. Los sujetos deben tener fluctuaciones motoras después de un ajuste óptimo de los fármacos de tratamiento y en las cuatro semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
8. Los sujetos deben tener un mínimo de 2,0 horas/día de tiempo en fase ?OFF? durante el día (excluida la acinesia matutina).
9. Si es mujer, debe ser posmenopáusica desde al menos dos años antes, estéril por métodos quirúrgicos o haberse sometido a una histerectomía. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a evitar un embarazo, tener resultados negativos en una prueba de embarazo y deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz el mes anterior a la aleatorización, durante todo el estudio y hasta un mes después de la última dosis del fármaco del estudio, que incluye:
? Doble barrera (p. ej., preservativo + espermicida; diafragma + espermicida; preservativo + diafragma).
? Dispositivo intrauterino.
? Los anticonceptivos orales deben complementarse con un método de barrera (p. ej., preservativo o diafragma). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any form of parkinsonism other than IPD.
2. History of neurosurgical procedure.
3. History of bipolar disorder, schizophrenia or other psychotic disorder.
4. Untreated depressive disorder.
5. Imminent risk of self-harm based on Investigator?s clinical judgment, with a ?yes? answer on item 4 or 5 on the Columbia Suicide Severity Rating Scale (CSSRS) at Screening.
6. History of drug and/or alcohol abuse as per the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM IV-TR) criteria within 12 months prior to Baseline.
7. A Mini Mental State exam (MMSE) total score <24 at Screening.
8. Use of any investigational drug within 30 days prior to Screening or five half-lives, whichever is the longest.
9. Allergy/sensitivity to the IMPs or their excipients.
10. A severe or ongoing unstable medical condition (e.g., cardiac, pulmonary, hepatic, renal, metabolic or endocrine).
11. Any clinically significant condition which, in the opinion of the Investigator, would interfere with the study medication (e.g., capable of altering absorption, metabolism or elimination), the study evaluations or optimal participation in the study.
12. A current history of severe dizziness or fainting on standing due to postural hypotension.
13. Any significant laboratory results which, in the Investigator?s opinion, would not be compatible with study participation or represent a risk for subjects while in the study.
14. A female subject must not be pregnant, breast-feeding or considering breast feeding.
15. History of malignant disease within the five years prior to Screening, in particular melanoma (a dermatological visit will be performed at the Screening visit), with the exception of basal cell and squamous cell carcinomas of the skin that have been completely excised, treated in situ cervical cancer, treated in situ prostate cancer with a normal prostate specific antigen.
16. Moderate or severe liver failure using the Child-Pugh classification score.
17. Subjects with known history of hepatitis B or C or human immunodeficiency virus.
18. QTcF > 500 ms.
19. Second- or third-degree atrio-ventricular block or sick sinus syndrome, uncontrolled atrial fibrillation, severe or unstable angina, congestive heart failure, myocardial infarction within three months prior to the randomization visit.
20. Subjects should not have received concomitant treatment with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), pethidine, opioids, serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), dextromethorphan or sympathomimetics including nasal and oral decongestants and cold remedies (i.e., preparations that contain vasoconstrictors such as ephedrine, pseudoephedrine, phenylephrine, and phenylpropanolamine) in the four weeks prior to the randomization visit.
21. Subjects should not have received treatment with an oral or depot neuroleptic within 12 weeks prior to the randomization visit.
22. Subjects should not have severe, disabling peak dose or biphasic dyskinesia and/or unpredictable or widely swinging fluctuations.
23. Subjects should not have signs and symptoms suggestive of transmissible spongiform encephalopathy or family member who suffer(ed) from such.
24. Subjects should not have ophthalmologic history including any of the following conditions: albinism, uveitis, retinitis pigmentosa, retinal degeneration, active retinopathy, severe progressive diabetic retinopathy, inherited retinopathy or family history of hereditary retinal disease. |
1. Cualquier forma de parkinsonismo diferente a la EPI.
2. Antecedentes de un procedimiento neuroquirúrgico.
3. Antecedentes de un trastorno bipolar, esquizofrenia u otro trastorno psiquiátrico.
4. Trastorno depresivo no tratado.
5. Riesgo inminente de autolesión según el criterio clínico del investigador, con respuesta ?afirmativa? en los ítems 4 o 5 de la escala de Columbia de valoración de la gravedad de la conducta suicida (CSSRS) en la selección.
6. Antecedentes de toxicomanía o alcoholismo, según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 4.ª ed., texto revisado (DSM-IV-TR), en los 12 meses anteriores al inicio del estudio.
7. Puntuación total <24 en el miniexamen cognoscitivo (MMSE) en la selección.
8. Empleo de cualquier fármaco en investigación en los 30 días anteriores a la selección o cinco semividas, lo que sea más prolongado.
9. Alergia/sensibilidad al PEI o a sus excipientes.
10. Trastorno médico grave o inestable en curso (p. ej., cardíaco, pulmonar, hepático, renal, metabólico o endocrino).
11. Cualquier trastorno clínicamente significativo que, según la opinión del investigador, interfiera con el fármaco del estudio (p. ej., capaz de alterar la absorción, el metabolismo o la eliminación), las evaluaciones del estudio o una participación óptima en el estudio.
12. Historia actual de mareos intensos o síncopes al ponerse de pie debidos a hipotensión postural.
13. Cualquier resultado analítico significativo que, en opinión del investigador, no sería compatible con la participación en el estudio o que representa un riesgo para los sujetos mientras se encuentran en el estudio.
14. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas, en periodo de lactancia ni considerar la lactancia materna.
15. Antecedentes de una enfermedad maligna en los cinco años anteriores a la selección, en especial un melanoma (se realizará una visita dermatológica en la visita de selección), con la excepción del carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas de la piel que hayan sido completamente extirpados, el cáncer cervical in situ tratado y el cáncer de próstata in situ tratado con valores normales del antígeno prostático específico.
16. Insuficiencia hepática moderada o grave según la clasificación de Child-Pugh.
17. Sujetos con antecedentes conocidos de hepatitis B o C o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
18. QTcF >500 ms.
19. Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síndrome de disfunción sinusal, fibrilación auricular no controlada, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los tres meses anteriores a la visita de aleatorización.
20. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento simultáneo con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), petidina, opioides, inhibidores de la recaptación de la serotonina-norepinefrina (IRSN), dextrometorfano o simpaticomiméticos, incluidos los descongestionantes orales y nasales y los medicamentos para el resfriado (p. ej., preparaciones que contienen vasoconstrictores, como efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina y fenilpropanolamina) en las cuatro semanas anteriores a la visita de aleatorización.
21. Los sujetos no deben haber recibido tratamiento con neurolépticos por vía oral o neurolépticos de absorción prolongada en las 12 semanas anteriores a la visita de aleatorización.
22. Los sujetos no deben tener discinesia bifásica o de efecto máximo grave e incapacitante o fluctuaciones de balanceo muy extensas o impredecibles.
23. Los sujetos no deben tener signos ni síntomas sugerentes de encefalopatía espongiforme transmisible ni ser familiares de una persona con esta enfermedad.
24. Los sujetos no deben tener antecedentes oftalmológicos que incluyan cualquiera de los siguientes trastornos: albinismo, uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración retiniana, retinopatía activa, retinopatía diabética progresiva grave, retinopatía hereditaria o antecedentes familiares de enfermedad retiniana hereditaria. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoint:
? Mean change in the daily ?OFF? time from Baseline to Endpoint (Week 96). |
Criterio de valoración principal de la eficacia:
? Media del cambio en el tiempo diario en fase ?OFF? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Key secondary efficacy endpoint:
? Mean change in the daily ?ON? time without dyskinesia from Baseline to Endpoint (Week 96).
Other secondary efficacy endpoints:
? Mean change in the PDQ-39 total score from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the UDysRS total score during the ?ON? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the daily ?ON? time with troublesome dyskinesia from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the UPDRS Part II (ADL) score during the ?ON? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the UPDRS motor score Part III during the ?ON? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the UPDRS total score during the ?ON? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in the NMS assessment scale for PD score from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Mean change in dyskinesia score (using the UDysRS scale) at the end of the study in patients with or without dyskinesia at baseline.
Exploratory Secondary Efficacy Endpoints:
? Mean change in the UPDRS Part IV score of items 32-34 during the ?ON? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Time to first intervention (increase of at least 20% of the L dopa dose, add-on of other anti-Parkinsonian drugs or increase of their dosages).
? Percentage of patients with dyskinesia unchanged, improved or deteriorated at the end of the study, based on baseline condition (patients with or without dyskinesia at baseline) and UDysRS total score.
? Mean change in the UPDRS Part II (ADL) score during the ?OFF? phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
? Percentage of responders, defined as defined as meeting at least 1 of the following 3 criteria:
- improvement ?30 minutes in ?ON? time, ?OFF? time and ?ON? + ?OFF?;
- improvement ?30 minutes in ?ON? time, ?OFF? time and ?ON? + ?OFF? time with no increase in troublesome dyskinesia;
- improvement ?30% in motor symptoms (UPDRS part III).
? Percentage of patients with <25% ?OFF? time.
? Change from Baseline to Endpoint (Week 96) in the daily ?OFF? time following the first morning dose of L dopa.
? Percentage of reduction in L dopa dose from Baseline to Endpoint (Week 96).
Safety Endpoints:
? The nature, frequency, severity, relationship (to study drug), actions taken, and outcome of TEAEs and SAEs.
? Changes in physical examination findings.
? Changes in vital sign (heart rate, systolic and diastolic blood pressure) values, including occurrence of abnormalities.
? Changes in 12-lead ECG parameter measures, including occurrence of abnormalities.
? Changes in clinical chemistry and hematology values, including shifts from Baseline and occurrence of abnormalities. |
Criterios de valoración secundarios de la eficacia:
Criterio de valoración secundario clave de la eficacia:
? Media del cambio en el tiempo diario en fase ?ON? sin discinesia desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
Otros criterios de valoración secundarios de la eficacia:
? Media del cambio en la puntuación total de PDQ-39 desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación total de UDysRS durante la fase ?ON? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en el tiempo diario en fase ?ON? con discinesia problemática desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación de la parte II (AVD) de UPDRS durante la fase ?ON? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación motora de la parte III de UPDRS durante la fase ?ON? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación total de UPDRS durante la fase ?ON? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación de la escala de valoración de SNM para la EP desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Media del cambio en la puntuación de discinesia (por medio de la escala UDysRS) al final del estudio en pacientes con o sin discinesia al inicio del estudio.
Criterios de valoración secundarios exploratorios de la eficacia:
? Media del cambio en la puntuación de los ítems 32-34 de la parte IV de UPDRS durante la fase ?ON? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Periodo de tiempo hasta la primera intervención (aumento mínimo del 20 % de la dosis de L-dopa, adición de otros fármacos antiparkinsonianos o aumento de las dosis).
? Porcentaje de pacientes sin cambios, mejoría o deterioro de la discinesia al final del estudio, en función de la enfermedad al inicio (pacientes con o sin discinesia al inicio del estudio) y puntuación total en UDysRS.
? Media del cambio en la puntuación de la parte II (AVD) de UPDRS durante la fase ?OFF? desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
? Porcentaje de sujetos que responden, definidos como aquellos que cumplen al menos 1 de los 3 siguientes criterios:
- mejoría ?30 minutos en el tiempo en fase ?ON?, en fase ?OFF? y en fases ?ON? + ?OFF?;
- mejoría ?30 minutos en el tiempo en fase ?ON?, en fase ?OFF? y en fases ?ON? + ?OFF? sin incremento de discinesia problemática;
- mejoría ?30 % en los síntomas motores (parte III de UPDRS).
? Porcentaje de pacientes con <25 % de tiempo en fase ?OFF?.
? Cambio desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96) en el tiempo diario en fase ?OFF? después de la primera dosis de L-dopa de la mañana.
? Porcentaje de reducción de la dosis de L-dopa desde el inicio del estudio hasta el criterio de valoración (Semana 96).
Criterios de valoración de la seguridad:
? Naturaleza, frecuencia, gravedad, relación (con el fármaco del estudio), acciones realizadas y resultado de los AAST y de los AAG.
? Cambios en los hallazgos de las exploraciones físicas.
? Cambios en los valores de las constantes vitales (frecuencia cardíaca, tensión arterial sistólica y diastólica), incluido el desarrollo de alteraciones.
? Cambios en las determinaciones de los parámetros del ECG de 12 derivaciones, incluido el desarrollo de alteraciones.
? Cambios en los valores de hematología y bioquímica clínica, incluidos los cambios desde el inicio del estudio y el desarrollo de alteraciones. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
96 weeks.
An optional interim analysis will be conducted if a regulatory approval body requests an analysis of the primary efficacy endpoint after all subjects have completed 6 months of treatment in the study. If conducted, this interim analysis will only include the analysis of the primary efficacy endpoint, at Week 24 instead of Week 96. |
96 semanas.
Unanálisis provisional opcional se podrá efectuar si un organismo regulador (p. ej., la FDA) solicita un análisis del criterio de valoración principal de la eficacia después de que todos los sujetos hayan completado 6 meses de tratamiento en el estudio. En caso de realizarse, este análisis provisional solo incluirá el análisis del criterio de valoración principal de la eficacia, se llevará a cabo en la Semana 24 en lugar de en la Semana 96. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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