| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Idiopathic Parkinson's Disease |
| Malattia di Parkinson Idiopatica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic, progressive disease of the nervous system that affects the movements |
| Malattia cronica e progressiva del sistema nervoso che colpisce i movimenti |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the change from Baseline to Endpoint in the daily "OFF" time of safinamide compared to placebo |
| Valutare la variazione dal basale all’endpoint del tempo giornaliero trascorso in “OFF” della safinamide rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key primary: To evaluate the change from Baseline to Endpoint in the daily "ON" time without dyskinesia.
Other main secondary:
To evaluate the change from Baseline to Endpoint in PDQ-39, UDysRS, UPDRS II, UPDRS III, UPDRS total score, NMS, daily "ON" time with troublesome dyskinesia
Safety:
To evaluate the long-term safety and tolerability of safinamide compared with placebo |
Principali endpoint secondari: Valutare la variazione dal basale all’endpoint nel tempo giornaliero in “ON” senza discinesia
Altri endpoint secondari:Valutare la variazione dal basale all'endpoint nel punteggio totale di PDQ-39, UDysRS, UPDRS II, UPDRS III, UPDRS, NMS, tempo giornaliero "ON" con discinesia problematica. Sicurezza: Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di safinamide, rispetto al placebo
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects aged ≥40 to ≤85 years old.
2. Able and willing to provide informed consent.
3. Able to maintain an accurate and complete diary with the help of a
caregiver.
4. Diagnosis of IPD using the United Kingdom Parkinson's Disease
Society Brain Bank criteria.
5. Subjects must be receiving treatment with a stable dose of L dopa
(including controlled release [CR], immediate release [IR] or a
combination of CR/IR), with and without benserazide/carbidopa, with or
without addition of a catechol O-methyltransferase (COMT) inhibitor and
may be receiving concomitant treatment with stable doses of a
dopamine agonist, an anticholinergic and/or amantadine for at least 4
weeks prior to the randomization visit.
6. Subjects must have a Hoehn and Yahr between 2-3 inclusive. during
the "ON" phase.
7. Subjects must be experiencing motor fluctuations following optimum
titration of treatment medications and within the four weeks
immediately prior to randomization.
8. Subjects must be experiencing a minimum of 2.0 hours/day of "OFF"
time during the day (excluding morning akinesia).
9. If female, either post-menopausal for at least two years, surgically
sterilized or have undergone hysterectomy. Female subjects of childbearing
potential must be willing to avoid pregnancy, have a negative
pregnancy test, and should use a highly effective method of birth control
for one month prior to randomization, throughout the study duration and
up to one month after the last dose of study drug, which include:
• Double barrier (e.g., condom + spermicide; diaphragm + spermicide;
condom + diaphragm).
• Intrauterine device.
• Oral contraception needs to be supplemented with a barrier method
(e.g., condom or diaphragm). |
1. Soggetti di sesso maschile o femminile con età compresa tra i 40 e gli 85 anni, inclusi.
2. Soggetti disponibili e in grado di fornire il consenso informato.
3. Soggetti in grado di mantenere un diario accurato e completo con l’aiuto di una persona che assiste il soggetto (caregiver).
4. Diagnosi di IPD secondo i criteri della United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank.
5. I soggetti devono essere in trattamento con una dose stabile di L-dopa (compresa quella a rilascio controllato [controlled release, CR], a rilascio immediato [immediate release, IR] o una combinazione di CR/IR), con o senza benserazide/carbidopa, con o senza aggiunta dell’inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT) e possono ricevere un trattamento concomitante con dosi stabili di un agonista dopaminergico, un anticolinergico e/o amantadina per almeno 4 settimane prima della visita di randomizzazione.
6. I soggetti devono presentare un Hoehn e Yahr pari a 2-3, inclusi durante la fase in “ON”.
7. I soggetti devono presentare fluttuazioni motorie dopo una titolazione ottimale dei farmaci terapeutici, entro le quattro settimane che precedono la randomizzazione.
8. I soggetti devono presentare un minimo di 2,0 ore/giorno di tempo in “OFF” nel corso della giornata (ad eccezione dell’acinesia mattutina).
9. Se di sesso femminile, il soggetto deve essere postmenopausale da almeno due anni, sterilizzata chirurgicamente o aver subito un’isterectomia. I soggetti femminili in età fertile devono essere disposte ad evitare una gravidanza, presentare un test di gravidanza negativo e prevedere l’adozione di un efficace metodo contraccettivo a partire da un mese prima della randomizzazione, per l’intera durata dello studio e fino a un mese dopo l’assunzione dell’ultima dose del farmaco dello studio, ovvero uno dei seguenti metodi:
• Doppia barriera (ad es.: preservativo + spermicida; diaframma + spermicida; preservativo + diaframma).
• Dispositivo intrauterino.
• I contraccettivi orali devono essere integrati con un metodo barriera (ad es.: preservativo o diaframma).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any form of parkinsonism other than IPD.
2. History of neurosurgical procedure.
3. History of bipolar disorder, schizophrenia or other psychotic disorder.
4. Untreated depressive disorder.
5. Imminent risk of self-harm based on Investigator's clinical judgment,
with a "yes" answer on item 4 or 5 on the Columbia Suicide Severity
Rating Scale (CSSRS) at Screening.
6. History of drug and/or alcohol abuse as per the Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision
(DSM IV-TR) criteria within 12 months prior to Baseline.
7. A Mini Mental State exam (MMSE) total score <24 at Screening.
8. Use of any investigational drug within 30 days prior to Screening or
five half-lives, whichever is the longest.
9. Allergy/sensitivity to the IMPs or their excipients.
10. A severe or ongoing unstable medical condition (e.g., cardiac,
pulmonary, hepatic, renal, metabolic or endocrine).
11. Any clinically significant condition which, in the opinion of the
Investigator, would interfere with the study medication (e.g., capable of
altering absorption, metabolism or elimination), the study evaluations or
optimal participation in the study.
12. A current history of severe dizziness or fainting on standing due to
postural hypotension.
13. Any significant laboratory results which, in the Investigator's
opinion, would not be compatible with study participation or represent a
risk for subjects while in the study.
14. A female subject must not be pregnant, breast-feeding or
considering breast feeding.
15. History of malignant disease within the five years prior to Screening,
in particular melanoma (a dermatological visit will be performed at the
Screening visit), with the exception of basal cell and squamous cell
carcinomas of the skin that have been completely excised, treated in situ
cervical cancer, treated in situ prostate cancer with a normal prostate
specific antigen.
16. Moderate or severe liver failure using the Child-Pugh classification
score.
17. Subjects with known history of hepatitis B or C or human
immunodeficiency virus.
18. QTcF > 500 ms.
19. Second- or third-degree atrio-ventricular block or sick sinus
syndrome, uncontrolled atrial fibrillation, severe or unstable angina,
congestive heart failure, myocardial infarction within three months prior
to the randomization visit.
20. Subjects should not have received concomitant treatment with
monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), pethidine, opioids, serotonin
norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), dextromethorphan or
sympathomimetics including nasal and oral decongestants and cold
remedies (i.e., preparations that contain vasoconstrictors such as
ephedrine, pseudoephedrine, phenylephrine, and phenylpropanolamine)
in the four weeks prior to the randomization visit.
21. Subjects should not have received treatment with an oral or depot
neuroleptic within 12 weeks prior to the randomization visit.
22. Subjects should not have severe, disabling peak dose or biphasic
dyskinesia and/or unpredictable or widely swinging fluctuations.
23. Subjects should not have signs and symptoms suggestive of
transmissible spongiform encephalopathy or family member who
suffer(ed) from such.
24. Subjects should not have ophthalmologic history including any of
the following conditions: albinism, uveitis, retinitis pigmentosa, retinal
degeneration, active retinopathy, severe progressive diabetic
retinopathy, inherited retinopathy or family history of hereditary retinal
disease. |
1. Qualsiasi forma di parkinsonismo diverso dall’IPD.
2. Anamnesi di procedura neurochirurgica.
3. Anamnesi di disturbo bipolare, schizofrenia o altro disturbo psicotico.
4. Disturbo depressivo non trattato.
5. Rischio imminente di autolesionismo in base al giudizio clinico dello sperimentatore, con una risposta affermativa al punto 4 o 5 della scala per la valutazione della gravità del rischio di suicidio della Columbia University (Columbia Suicide Severity Rating Scale, CSSRS) allo screening.
6. Una storia di abuso di alcol e/o stupefacenti secondo i criteri del manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, quarta edizione, revisionata (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, DSM-IV-TR) entro 12 mesi prima del basale.
7. Un punteggio totale <24 al mini esame dello stato mentale (Mini-Mental State Examination, MMSE) allo screening.
8. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti lo screening o entro cinque emivite, in base al caso più duraturo.
9. Allergia/sensibilità agli IMP o ai loro eccipienti.
10. Una condizione medica instabile in corso o grave (ad es.: una condizione cardiaca, polmonare, epatica, renale, metabolica o endocrina).
11. Qualsiasi condizione clinicamente significativa che a giudizio dello sperimentatore interferirebbe con il farmaco dello studio (ad es.: che sia in grado di alterarne l’assorbimento, il metabolismo o l’escrezione), con le valutazioni previste per lo studio o con una partecipazione ottimale allo studio.
12. Un’anamnesi attuale di vertigini o svenimenti, presenti in forma grave stando all’impiedi, per colpa dell’ipotensione posturale.
13. Qualsiasi riscontro di laboratorio significativo che a parere dello sperimentatore non sarebbe compatibile con la partecipazione allo studio o che rappresenti un rischio per i soggetti nel corso dello studio.
14. Un soggetto di sesso femminile non deve essere incinta, in allattamento o prevedere di allattare in futuro.
15. Anamnesi di neoplasia maligna nei cinque anni precedenti lo screening, in particolar modo il melanoma (verrà effettuato un esame dermatologico alla visita di screening), tranne i carcinomi cutanei di tipo basocellulare o squamocellulare completamente escissi, del carcinoma cervicale in situ trattato, del carcinoma prostatico in situ trattato con un antigene prostatico specifico normale.
16. Insufficienza epatica moderata o grave secondo il punteggio della classificazione Child-Pugh.
17. Soggetti con anamnesi nota di epatite B o C o virus dell’immunodeficienza umana.
18. QTcF > 500 ms.
19. Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado oppure sindrome del nodo del seno, fibrillazione atriale incontrollata, angina instabile o grave, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico entro tre mesi prima della visita di randomizzazione.
20. I soggetti non devono aver ricevuto un trattamento concomitante con inibitori della monoamminossidasi (IMAO), petidina, oppioidi, inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), destrometorfano o farmaci simpaticomimetici compresi i decongestionanti nasali e orali e i rimedi per il raffreddore (ad es.: preparati che contengono vasocostrittori come l’efedrina, la pseudoefedrina, la fenilefrina e la fenilpropanolamina) nelle quattro settimane che precedono la visita di randomizzazione.
21. I soggetti non devono aver ricevuto un trattamento con un neurolettico orale o depot nelle 12 settimane che precedono la visita di randomizzazione.
22. I soggetti non devono presentare una dose di picco invalidante, grave o una discinesia bifasica e/o non prevedibile oppure fluttuazioni che oscillino molto.
23. I soggetti non devono presentare segni e sintomi indicativi di un’encefalopatia spongiforme trasmissibile o avere un familiare che abbia sofferto di tale patologia.
24. I soggetti non devono avere un’anamnesi oftalmologica che comprenda una qualsiasi delle seguenti condizioni: albinismo, uveite, retinite pigmentosa, degenerazione retinica, retinopatia attiva, grave retinopatia diabetica progressiva, retinopatia ereditata o anamnesi familiare di retinopatia ereditaria. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Endpoint primario di efficacia:
• Variazione media dal basale all’endpoint (Settimana 96) nel tempo giornaliero in “OFF”.
|
Primary Efficacy Endpoint:
• Mean change in the daily "OFF" time from Baseline to Endpoint (Week 96). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints:
Key secondary efficacy endpoint:
• Mean change in the daily "ON" time without dyskinesia from Baseline
to Endpoint (Week 96).
Other secondary efficacy endpoints:
• Mean change in the PDQ-39 total score from Baseline to Endpoint
(Week 96).
• Mean change in the UDysRS total score during the "ON" phase from
Baseline to Endpoint (Week 96).
• Mean change in the daily "ON" time with troublesome dyskinesia from
Baseline to Endpoint (Week 96).
• Mean change in the UPDRS Part II (ADL) score during the "ON" phase
from Baseline to Endpoint (Week 96).
• Mean change in the UPDRS motor score Part III during the "ON"
phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
• Mean change in the UPDRS total score during the "ON" phase from
Baseline to Endpoint (Week 96).
• Mean change in the NMS assessment scale for PD score from Baseline
to Endpoint (Week 96).
• Mean change in dyskinesia score (using the UDysRS scale) at the end
of the study in patients with or without dyskinesia at baseline.
Exploratory Secondary Efficacy Endpoints:
• Mean change in the UPDRS Part IV score of items 32-34 during the
"ON" phase from Baseline to Endpoint (Week 96).
• Time to first intervention (increase of at least 20% of the L dopa dose,add-on of other anti-Parkinsonian drugs or increase of their dosages).
• Percentage of patients with dyskinesia unchanged, improved or
deteriorated at the end of the study, based on baseline condition
(patients with or without dyskinesia at baseline) and UDysRS total score.
• Mean change in the UPDRS Part II (ADL) score during the "OFF" phase
from Baseline to Endpoint (Week 96).
• Percentage of responders, defined as defined as meeting at least 1 of
the following 3 criteria:
- improvement ≥30 minutes in "ON" time, "OFF" time and "ON" +
"OFF";
- improvement ≥30 minutes in "ON" time, "OFF" time and "ON" + "OFF"
time with no increase in troublesome dyskinesia;
- improvement ≥30% in motor symptoms (UPDRS part III).
• Percentage of patients with <25% "OFF" time.
• Change from Baseline to Endpoint (Week 96) in the daily "OFF" time
following the first morning dose of L dopa.
• Percentage of reduction in L dopa dose from Baseline to Endpoint
(Week 96).
Safety Endpoints:
• The nature, frequency, severity, relationship (to study drug), actions
taken, and outcome of TEAEs and SAEs.
• Changes in physical examination findings.
• Changes in vital sign (heart rate, systolic and diastolic blood pressure)
values, including occurrence of abnormalities.
• Changes in 12-lead ECG parameter measures, including occurrence of
abnormalities.
• Changes in clinical chemistry and hematology values, including shifts
from Baseline and occurrence of abnormalities. |
Endpoint secondari di efficacia:
Principale endpoint secondario di efficacia:
• Variazione media nel tempo giornaliero in “ON” senza discinesia dal basale all'endpoint (Settimana 96).
Altri endpoint di efficacia secondari:
• Variazione media nel punteggio totale PDQ-39 dal basale all’endpoint .
• Variazione media nel punteggio totale della UDysRS nel corso della fase in “ON” dal basale all'endpoint
• Variazione media dal basale all’endpoint nel tempo giornaliero in “ON” con discinesia problematica.
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio della parte II (ADL) della UPDRS nel corso della fase in “ON”.
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio motorio della parte III della UPDRS nel corso della fase in “ON”.
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio totale della UPDRS nel corso della fase in “ON”.
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio PD della scala di valutazione NMS.
• Variazione media nel punteggio della discinesia (usando la UDysRS) alla fine dello studio in pazienti con o senza discinesia al basale.
Endpoint secondari di efficacia esplorativi:
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio ottenuto nei punti 32-34 della parte IV della UPDRS nel corso della fase in “ON”.
• Tempo al primo intervento (aumento di almeno il 20% della dose di L-dopa, aggiunta di altri farmaci antiparkinsoniani o aumento dei loro dosaggi).
• Percentuale di pazienti con discinesia invariata, migliorata o peggiorata alla fine dello studio, in funzione della condizione al basale (pazienti con o senza discinesia al basale) e al punteggio totale sulla UDysRS.
• Variazione media dal basale all’endpoint nel punteggio della parte II (ADL) della UPDRS nel corso della fase in “OFF”.
• Percentuale di rispondenti, definiti come soggetti che soddisfano almeno 1 dei seguenti 3 criteri:
- miglioramento di ≥30 minuti nel tempo in “ON”, nel tempo in “OFF” e nel tempo in “ON” + “OFF”;
- miglioramento di ≥30 minuti nel tempo in “ON”, nel tempo in “OFF” e nel tempo in “ON” + “OFF”, senza aumento della discinesia problematica;
- miglioramento di ≥30% nei sintomi motori (parte III della UPDRS).
• Percentuale di pazienti con <25% del tempo in “OFF”.
• Variazione dal basale all’endpoint nel tempo giornaliero in “OFF” dopo la prima dose mattutina di L-dopa.
• Percentuale di riduzione nella dose di L-dopa dal basale all’endpoint
Endpoint di sicurezza:
•• Tipo, frequenza, gravità, correlazione (con il farmaco dello studio), azioni intraprese ed esito dei TEAE (eventi avversi emergenti dal trattamento) e dei SAE (eventi avversi gravi).
• Cambiamenti nei riscontri all’esame obiettivo.
• Cambiamenti nei valori dei segni vitali (battito cardiaco, pressione sanguigna sistolica e diastolica), compresa la comparsa di anomalie.
• Cambiamenti nei parametri misurati nell’elettrocardiogramma a 12 derivazioni, compresa la presenza di anomalie.
• • Cambiamenti nei valori ematologici ed ematochimici, compresi gli scostamenti dal |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
96 weeks.
An optional interim analysis will be conducted if a regulatory approval
body requests an analysis of the primary efficacy endpoint after all
subjects have completed 6 months of treatment in the study. If
conducted, this interim analysis will only include the analysis of the
primary efficacy endpoint, at Week 24 instead of Week 96. |
96 settimane
Verrà effettuata un'analisi ad interim opzionale se un organismo di approvazione regolatorio richiede un'analisi dell'endpoint di efficacia primario dopo che tutti i soggetti avranno completato 6 mesi di trattamento nello studio. Se viene effettuata, questa analisi ad interim includerà solo l'analisi dell'endpoint di efficacia primaria, alla Settimana 24 invece che alla Settimana 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
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