| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early Alzheimer´s Disease (mild cognitive impairment due to AD (ie, prodromal AD) and mild dementia of the Alzheimer´s type) |
| enfermedad de Alzheimer en fase inicial (deterioro cognitivo leve debido a EA (es decir, EA prodrómica) y demencia leve de tipo Alzheimer) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early Alzheimer´s Disease |
| enfermedad de Alzheimer en fase inicial |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012271 |
| E.1.2 | Term | Dementia Alzheimer's type |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of AZD3293 on cognitive and functional outcomes in patients with early Alzheimer´s disease (AD) as measured by the Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes score.
To evaluate the safety and tolerability of AZD3293 in patients with early AD. |
Evaluar la eficacia del AZD3293 sobre variables cognitivas y funcionales en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) en fase inicial en su determinación mediante la puntuación de la escala de valoración clínica de la demencia - suma de las casillas (CDR-SB, Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes).
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del AZD3293 en pacientes con EA en fase inicial. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of AZD3293 on:
- cognitive outcomes as measured by the ADAS-Cog-13 score
- functional outcome as measured by the FAQ score and the ADCS-ADL
instrumental items score
- neuropsychiatric symptoms as assessed by NPI score
To evaluate the efficacy of AZD3293 to prolong time in the current disease state as measured by the CDR global score
To evaluate the effect of AZD3293 on underlying pathology as measured by brain volumes using MRI
To assess the population pharmacokinetics (PK) of AZD3293 and metabolite AZ13569724 |
Evaluar la eficacia del AZD3293 sobre:
- variables cognitivas determadas mediante la puntuación de la escala de valoración ADAS-Cog-13
-variables funcionales determinadas mediante la puntuación del cuestionario de actividades funcionales (FAQ, Functional Activities Questionnaire)
-sobre síntomas neuropsiquiátricos evaluados mediante la puntuación del inventario neuropsiquiátrico
Evaluar la eficacia del AZD3293 para prolongar el tiempo en el estado actual de la enfermedad en su determinación mediante la puntuación global de la escala de valoración clínica de la demencia (CDR, Clinical Dementia Rating)
Evaluar el efecto del AZD3293 sobre la enfermedad subyacente en su determinación mediante volúmenes cerebrales con resonancia magnética nuclear (RMN)
Evaluar la farmacocinética poblacional del AZD3293 y del metabolito AZ13569724 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PET sub-study
To evaluate the effect of AZD3293 on:
- brain amyloid burden using PET
- brain metabolic rates using fluorodeoxyglucose (FDG) PET
CSF sub-study
To evaluate the effect of AZD3293 on:
-central markers of pharmacodynamics by assessing Aß 1-42 and Aß 1-40 concentrations
-central markers of neurodegeneration by assessing CSF total tau and phosphorylated tau concentrations |
subestudio de PET
Para evaluar el efecto de AZD3293 sobre:
- la carga de amiloide cerebral mediante tomografía de emisión de positrones (PET)
- los índices metabólicos cerebrales mediante PET con fluorodesoxiglucosa (FDG)
Subestudio CSF
Para evaluar el efecto del AZD3293 sobre:
- marcadores centrales de farmacodinámica mediante evaluación de las concentraciones de Aß1-42 y Aß1-40
- marcadores centrales de neurodegeneración mediante evaluación de las concentraciones de tau total y tau fosforilada en LCR |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Gradual and progressive change in the patient´s memory function over more than 6 months
-Male or female, aged 55 to 85 years inclusive
-MMSE score of 21 to 28 inclusive
-Score of <80 on the Delayed Memory Index of the Repeatable Battery for the assessment of Neuropsychological Status
-FAQ score of >/=2
-Rosen Modified Hachinski Ischemic score </=4
-For a diagnosis of mild AD, patient (1) meets the National Institute on Aging (NIA) and the Alzheimer´s Association (AA) (NIA-AA) criteria for probable AD and (2) has a CDR global score of 0.5 or 1, with the memory box score >/= 0.5
-For a diagnosis of MCI due to AD, patient (1) meets NIA-AA criteria for MCI due to AD and (2) had CDR global score of 0.5, with the memory box score >/= 0.5
-Screening MRI shows no evidence of significant abnormality that would suggest another potential etiology for MCI or dementia.
-Laboratory tests show no evidence of other etiologies for MCI or dementia
-PET visual reading positive for presence of amyloid according to the binary image-reading guidelines of florbetapir F 18 injection (AmyvidTM), or CSF Aß1-42 concentration below the prespecified threshold by Innotest enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
-Contraception: Women must be postmenopausal or surgically sterile. Men must abstain or use barrier contraception from the first day of dosing until 3 months after the last dose.
-Concomitant medication: The dose of any concomitant medication must be stable for at least 30 days before screening, and between screening and randomization. For cholinesterase inhibitors (a) the dose regimen must be stable for at least 90 days prior to baseline, (b) the patient must be free from any clinically important side effects attributable to the drug, and (c) patient and study partner agree that, barring unforeseen circumstances, the dosage regimen will remain stable for the study duration. Treatment with memantine must be discontinued at least 3 weeks before randomization.
-Agreement to undergo ApoE genotyping
-The patient must have a reliable study partner with whom he/she cohabits or has regular contact. |
- Variación gradual y progresiva de la función de la memoria del paciente a lo largo de más de 6 meses
- Hombre o mujer de 55 a 85 años de edad, ambos extremos incluidos
- Puntuación del MMSE de 21 a 28, ambos extremos incluidos
- Puntuación <80 del índice de memoria diferida (Delayed Memory Index) de la RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)
- Puntuación FAQ >/= 2
- Puntuación de la escala de isquemia de Hachinski modificada por Rosen </= 4
- Para el diagnóstico de EA leve, el paciente (1) cumple los criterios de EA probable del National Institute on Aging (NIA) y la Alzheimer´s Association (AA) de Estados Unidos (NIA-AA) y (2) presenta una puntuación global de la CDR de 0,5 o 1, con una puntuación de la casilla de memoria >/= 0,5 en la visita de selección
- Para el diagnóstico de DCL debido a EA, el paciente (1) cumple los criterios de DCL debido a EA del NIA-AA y (2) presenta una puntuación global de la CDR de 0,5, con una puntuación de la casilla de memoria >/= 0,5
- La RMN de la selección no muestra signos de anomalías importantes que indiquen otra posible causa del DCL o la demencia.
- Los análisis clínicos no muestran signos de otras causas del DCL o demencia
- Lectura visual de la PET positiva para la presencia de amiloide con arreglo a las directrices de lectura de imágenes binarias tras la inyección de florbetapir F 18 (AmyvidTM), o bien una concentración de Aß1-42 en LCR por debajo del umbral preespecificado en el método de ELISA
-Anticoncepción: Las mujeres deben ser posmenopáusicas o haber sido esterilizadas quirúrgicamente. Los hombres deben mantener abstinencia sexual o estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera desde el primer día de tratamiento hasta 3 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
- Medicación concomitante: la dosis deberá mantenerse estable desde un mínimo de 30 días antes de la selección, y entre la selección y la aleatorización. Si el paciente recibe inhibidores de la colinesterasa, deberán cumplirse también las siguientes condiciones: (a) el paciente se ha mantenido con una pauta de dosis estable desde un mínimo de 90 días antes del momento basal , (b) el paciente no presenta efectos secundarios de importancia clínica atribuibles al fármaco, y (c) el paciente y su compañero de estudio acceden a mantener estable la pauta posológica durante todo el estudio, salvo en circunstancias imprevisibles. El tratamiento con memantina deberá suspenderse como mínimo 3 semanas antes de la aleatorización.
- El paciente accede a que se le realice el genotipado de ApoE
- El paciente debe contar con un compañero de estudio fiable con el que conviva o tenga un contacto habitual |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Prior or ongoing participation in any AZD3293 study or other BACE inhibitor
study or participation in any other interventional AD study during the proposed study
-Significant neurological disease affecting the CNS, other than AD, that may affect cognition or ability to complete the study.
-History of clinically evident stroke, or multiple strokes based on history or imaging results.
-History of clinically important carotid or vertebrobasilar stenosis or plaque.
-History of multiple concussions or a concussion with sustained cognitive complaints or objective change in neuropsychological function in the last 5 years
-Patients with a current Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition diagnosis of Major Depressive Disorder or any current primary psychiatric diagnosis other than AD if, the psychiatric disorder or symptom is likely to confound interpretation of drug effect, affect cognitive assessment, or affect the patient´s ability to complete the study
-History of alcohol or drug abuse or dependence (except nicotine dependence) within the last 2 years
-Within 1 year before the screening visit or between screening and baseline, any of the following: myocardial infarction; moderate or severe congestive heart failure, NYHA class III or IV; hospitalization for, or symptoms of, unstable angina; syncope due to orthostatic hypotension or unexplained syncope; known significant structural heart disease; or hospitalization for arrhythmia
-Congenital QT prolongation
-Intermittent second- or third-degree atrioventricular (AV) heart block or AV dissociation or history of ventricular tachycardia
-History or presence of diabetes, unless well controlled and actively managed
-History of cancer within the last 5 years, with the exception of non-metastatic basal and/or squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical, or non-progressive prostate cancer
-Current serious or unstable clinically important systemic illness likely to affect cognitive assessment, deteriorate, or affect the patient´s safety or ability to complete the study , including hepatic, renal, gastroenterologic, respiratory, cardiovascular, endocrinologic, immunologic, or hematologic disorders
-History of vitiligo and/or current evidence of post-inflammatory hypopigmentation
-History of 2 or more clinically important drug allergies, eg, severe drug-induced rash or anaphylaxis
-Screening MRI shows evidence of significant abnormality that would suggest
another potential etiology for MCI or dementia
-Uncontrolled hypertension
-A corrected QT (QTcF) interval measurement >450 msec
-Known positive serologic findings for HIV antibodies
-Positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) or hepatitis C virus (HCV) antibodies
-Urine drug screen positive for amphetamine, cocaine, phencyclidine, or barbiturate.
-Any clinically important abnormality at screening
-Calculated creatinine clearance <40 mL/min
-ALT >/=1.5 × the upper limit of normal (ULN) of the performing laboratory, AST
>/=2 × ULN, or total bilirubin >/=1.5 × ULN
-Regular use (eg, taken >3 days/week) of narcotic medications within 30 days before baseline
-Use of strong inhibitors of CYP3A4 within 14 days or 5 half-lives, whichever is
longer, or strong inducers of CYP3A4 within 30 days before baseline
-Use of strong inhibitors of Pgp or BCRP within 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, or inducers of Pgp within 30 days before baseline.
-Use of drugs known to significantly prolong the QT interval within 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, prior to baseline
-Use of medications known to significantly influence coagulation, such as warfarin or heparin.
-Treatment with any investigational drug or device within 60 days or 5 half-lives prior to screening (whichever is longer) or between screening and baseline
-Prior treatment with an AD vaccine.
-Presence of any of the following MRI contraindications: pacemaker; cardiac
defibrillator; spinal cord or vagus nerve stimulator; aneurysm clip; artificial heart valve; recent coronary or carotid stent; ear implant; CSF shunt; other implanted medical device; metal fragments or foreign objects in the eyes, skin, or body; severe claustrophobia that would contraindicate a brain MRI scan
CSF sub-study:
-Any spinal malformations or other aspects or other clinical findings that may complicate or contraindicate lumbar puncture
-Current blood-clotting or bleeding disorder, including clinically significant abnormal findings in laboratory assessments of coagulation or hematology
PET sub-study:
-Present or planned participation in any other research and/or medical protocol involving PET ligands or radioactive agents
-Exposure to ionizing radiation that, in combination with the planned administration of study amyloid PET ligand, would result in a cumulative exposure that exceeds local recommended exposure limits
-Hypersensitivity to the active substance or any of the excipients of AMYVID |
Participación previa/actual en cualquier estudio de AZD3293 u otro inhibidor de la BACE o en ningún otro estudio intervencionista de EA durante su participación en el presente estudio.
Enfermedad neurológica con afectación del SNC, distinta de la EA, que pueda alterar la cognición o la capacidad para completar el estudio.
Antecedentes de ictus sintomático o ictus múltiples según la anamnesis o los resultados de neuroimagen.
Antecedentes de estenosis o placa carotídea o vertebrobasilar de importancia clínica.
Antecedentes de conmociones cerebrales repetidas o conmoción cerebral con problemas cognitivos prolongados o con variación objetiva de la función neuropsicológica en los últimos 5 años.
Diagnóstico actual de trastorno depresivo mayor según el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ª Edición o con cualquier diagnóstico psiquiátrico primario actual distinto de la EA si, el
trastorno o síntoma psiquiátrico es probable que suponga un factor de confusión para la interpretación del efecto del fármaco, altere la evaluación cognitiva o la capacidad del paciente para finalizar el estudio.
Antecedentes de alcoholismo, drogadicción o farmacodependencia(excepto nicotina) en los 2 años anteriores a la selección.
Presentar en 1 año antes de la visita de selección o entre la selección y el momento basal cualquiera de lo siguiente:infarto de miocardio;insuficiencia cardiaca congestiva moderada o severa, de clase III o IV de la NYHA; angina inestable; síncope por hipotensión ortostática o no filiado;diagnóstico de cardiopatía estructural importante, u hospitalización por arritmia.
Prolongación congénita del QT.
Bloqueo cardiaco AV de segundo o tercer grado intermitente o disociación AV o antecedentes de taquicardia ventricular
Antecedentes o presencia de diabetes, salvo que bien controlada y en tratamiento activo.
Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años, excepto carcinoma cutáneo basocelular y/o espinocelular no metastásico, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata no progresivo.
Enfermedad sistémica actual, grave o inestable, clínicamente importante, que es probable altere la evaluación cognitiva, deteriore o afecte la seguridad del paciente o su capacidad para finalizar el estudio, incluyendo trastornos hepáticos, renales, gastroentéricos, respiratorios,cardiovasculares, endocrinos, inmunitarios o hematológicos.
Antecedentes de vitíligo y/o signos actuales de hipopigmentación postinflamatoria.
Antecedentes de 2 o más alergias medicamentosas.
Signos de anomalía en la RMN de la selección que sugieran otra posible causa del DCL o la demencia.
Hipertensión no controlada.
Intervalo QT corregido >450 ms.
Serología positiva para anticuerpos VIH.
Positividad para el antígeno de superficie de hepatitis B o para anticuerpos de hepatitis C.
Detección en orina positiva para anfetaminas, cocaína o barbitúricos.
Alteración clínicamente importante.
Aclaramiento de creatinina calculado <40 ml/min ALT >/= 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio que
realiza la prueba, AST >/=2 × LSN, o bilirrubina total >/= 1,5 × LSN.
Uso habitualde opiáceos en 30 días antes del momento basal
Uso de inhibidores potentes de CYP3A4 durante 14 días o 5 semividas, o de inductores potentes de CYP3A4 en 30 días antes del momento basal
Uso de inhibidores potentes de Pgp o BCRP en 14 días o 5 semividas, o de inductores potentes de Pgp en 30 días antes del momento basal
Uso de fármacos con efecto de prolongación del intervalo QT en 14 días o 5 semividas antes del momento basal
Uso de fármacos con efecto sobre la coagulación.
Tratamiento con un medicamento o producto sanitario en investigación durante 60 días o 5 semividas antes de la selección o entre la selección y el momento basal.
Tratamiento previo con una vacuna contra la EA.
Presencia de cualquiera de las estas contraindicaciones para la RMN:marcapasos; desfibrilador cardiaco; estimulador de la médula espinal o del nervio vago; clip de aneurisma; válvula cardiaca artificial; stent coronario o carotídeo reciente; implante auditivo; derivación de LCR;otro producto sanitario implantado; fragmentos de metal u objetos extraños en los ojos, la piel u otra parte del cuerpo; claustrofobia intensa que contraindique una RMN cerebral.
Subestudios:
Malformaciones vertebrales u otros hallazgos clínicos que pudieran complicar la punción lumbar.
Trastorno de la coagulación o hemorrágico actual, incluidas las alteraciones analíticas clínicamente importantes en el estudio de coagulación o el hemograma.
Participación actual o prevista en un protocolo de investigación y/o médico con productos radioactivos o ligandos para PET.
Radiaciones ionizantes que, en combinación con la administración prevista del ligando de amiloide para las PET del estudio, provocaría una exposición acumulada por encima de los límites recomendados.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de AMYVID. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB) score |
| Escala de valoración clínica de la demencia - Suma de las casillas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline up to 104 Weeks |
| Momento basal hasta semana 104 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
-Change from baseline to Week 104 in the ADAS-Cog-13 score
-Change from baseline to Week 104 in the FAQ score
-Change from baseline to Week 104 in the ADCS-ADL instrumental items score
-Time to loss of 1 global stage on the CDR global score through Week 104
-Change from baseline to Week 104 in the NPI total score
-Changes from baseline to Weeks 26, 52, and 78 in the CDR-SB, ADAS-Cog-13, FAQ, ADCS-ADL instrumental items, and NPI total scores, as well as changes from baseline to Week 13 in ADAS-Cog-13 score
Biomarker
-Changes from screening to Week 104 in volumetric MRI measures, including whole brain volume, ventricular volume, entorhinal cortex volume, hippocampal volume, and temporal lobe volume
CSF sub-study:
-Changes from screening to Week 97 in CSF CSF Aß 1-40 and CSF Aß 1-42
-Changes from screening to Week 97 in CSF biomarkers total tau and
phosphorylated tau
PET sub-study:
-Change from screening to Week 104 in brain amyloid as measured by amyloid PET
-Change from baseline to Week 104 in brain metabolism as measured by FDG PET
Safety
-Frequencies of clinically significant changes in physical examination findings, including results of neurological, skin, and eye examinations
-Frequencies of non-serious adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs)
-Changes in vital signs
-Changes in ECG findings
-Changes in clinical laboratory test results
-Frequency and severity of amyloid-related imaging abnormalities (ARIA)
-Worsening in cognition, as measured by the ADAS-Cog-13
-Changes in Columbia - Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) scores
Pharmacokinetic
-Plasma AZD3293 and metabolite AZ13569724 concentrations
-Evaluation of covariates that may contribute to AZD3293 and AZ13569724 PK variability.
-CSF AZD3293 and AZ13569724 PK at Weeks 52 and 97 (CSF sub-study) |
Eficacia
-Variación entre el momento basal y la semana 104 en la puntuación de la ADAS-Cog-13
-Variación entre el momento basal y la semana 104 en la puntuación del FAQ
-Variación entre el momento basal y la semana 104 en la puntuación de los ítems instrumentales del ADCS-ADL
-Tiempo hasta la pérdida de un estadio global en la puntuación global de la CDR hasta la semana 104
-Variación entre el momento basal y la semana 104 en la puntuación total del NPI
- Variaciones entre el momento basal y las semanas 26, 52 y 78 en las puntuaciones de la CDR-SB, la ADAS-Cog-13, el FAQ, los ítems instrumentales del ADCS-ADL y total del NPI, así como variaciones entre el momento basal y la semana 13 en la puntuación de la ADAS-Cog-13
Biomarcadores:
-Variaciones entre la selección y la semana 104 en las medidas de RMN volumétrica, tales como volumen cerebral total, volumen ventricular, volumen de la corteza entorrinal, volumen del hipocampo y volumen del lóbulo temporal.
Subestudio LCR:
-Variaciones entre la selección y la semana 97 en los biomarcadores Aß1-40 y Aß1-42 en LCR
-Variaciones entre la selección y la semana 97 en los biomarcadores tau total y tau fosforilada en LCR
Subestudio PET:
-Variación entre la selección y la semana 104 en el amiloide cerebral en su determinación mediante PET de amiloide
-Variación entre el momento basal y la semana 104 en el metabolismo cerebral en su determinación mediante PET con FDG
Seguridad:
-Frecuencia de alteraciones clínicamente importantes halladas en la exploración física, incluidos los resultados de los exámenes neurológicos, cutáneos y oculares
-Frecuencia de acontecimientos adversos (AE) no graves y AE graves (SAE)
-Variaciones en las constantes vitales
-Variaciones en los hallazgos del ECG
-Variaciones en los resultados de los análisis clínicos.
-Frecuencia y severidad de las anomalías amiloides en los estudios por imagen (ARIA)
-Deterioro cognitivo en su determinación mediante la ADAS-Cog-13
-Variaciones en las puntuaciones de la C-SSRS
Farmacocinética
-Concentraciones plasmáticas de AZD3293 y del metabolito AZ13569724
-Evaluación de las covariables que puedan contribuir a la variabilidad farmacocinética del AZD3293 y del AZ13569724
-Se evaluará la farmacocinética del AZD3293 y del AZ13569724 en las semanas 52 y 97 (subestudio de LCR) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| All safety endpoints will be evaluated from baseline to Week 104. Efficacy endpoints as specified in E.5.2. |
| Todos las criterios de valoración de seguridad serán evaluados desde el momento basal a la semana 104. Los criterios de valoración de eficacia se especifican en la seccíon E.5.2 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 78 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita Último Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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