| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paediatric HIV infection |
| Infección por el VIH en la población pediátrica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paediatric HIV infection |
| Infección por el VIH en la población pediátrica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020161 |
| E.1.2 | Term | HIV infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether treatment with DTG works as well as the standard anti-HIV treatment in children. |
| Evaluar si el tratamiento con DTG funciona como el tratamiento estándar VIH en los niños |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate if treatment with DTG is better in terms of safety than standard anti-HIV treatment in children.
? To compare the adherence to treatment and the quality of life of children receiving DTG to those receiving standard anti-HIV treatment. |
? Evaluar si el tratamiento con DTG es mejor en términos de seguridad que el tratamiento estándar VIH en los niños.
? Comparar la adherencia del tratamiento y la calidad de vida de los niños que reciben DTG en comparación con los que reciben el tratamiento VIH estándar. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic substudy in participants developing TB while on DTG: To confirm DTG dosing in children receiving concomitant rifampicin for the treatment of TB. This substudy will be carried out in regions where TB is prevalent (ie not in Spain).
Immunology/virology substudy: To compare mechanisms of CD4 reconstitution, immune activation and HIV reservoir and replication in DTG vs SOC arms. |
Estudio farmacocinética en participantes que desarrollen TB durante su tratamiento con DTG:
Se confirmarán las dosis de DTG en los niños que reciben tratamiento concomitante con rifampicina para la TB. Se realizará este estudio en los regiones donde la TB es prevalente (no en España). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
? Children <18 years with confirmed HIV-1 infection and DTG dose known for child?s age/weight-band*
? Parents/carers and children, where applicable, give informed written consent
? Girls who have reached menses must have a negative pregnancy test at screening and randomisation and be willing to adhere to effective methods of contraception if sexually active
? Children with co-infections who need to start ART can be enrolled into ODYSSEY according to local/national guidelines
? Parents/carers and children, where applicable, willing to adhere to a minimum of 96 weeks' follow-up
*Recruitment will start from children aged ?6 and<18 years for whom dosing information and formulations are currently available. Additional formulations for younger children will become available during the trial and dosing information will be updated.
Additional criteria for ODYSSEY A:
? Planning to start first-line ART
Additional criteria for ODYSSEY B:
? Planning to start second-line ART defined as switch of at least 2 ART drugs due to treatment failure
? Treated with only one previous ART regimen. Single drug substitutions for toxicity are allowed.
? At least one NRTI with predicted preserved activity available for a background regimen
? In settings where resistance tests are routinely available, at least one new active NRTI from tenofovir, abacavir or zidovudine should have preserved activity based on cumulative results of resistance tests within 3 months
? In settings where resistance tests are not routinely available, children who are due to switch according to national guidelines should have at least one new NRTI available from tenofovir, abacavir or zidovudine
? Viral load >1000 c/ml at screening visit |
? Menores <18 años infectados con VIH y a los que se le conoce la dosis de DTG apropiada a su categoría de edad/peso*
? Padres/guardianes de los niños, según los requisitos, han dado su consentimiento expreso por escrito
? Las niñas que hayan tenido su primera menstruación deben tener un test negativo de embarazo en el momento de la visita de selección y en la visita de asignación aleatoria. Si son sexualmente activas, han de comprometerse a usar métodos de anticoncepción efectivos.
?Los niños con otras infecciones adicionales que tienen que empezar una terapia TAR pueden ser incluidos en ODYSSEY si se ajusta a las normas locales/nacionales.
?Los padres/guardianes y los niños, según los requisitos, han de comprometerse a un seguimiento de al menos 96 semanas.
*El alistamiento debe de ser de niños entre 6 y 18 años para los que existen recomendaciones de dosis y fármacos. Para los niños más jóvenes, nuevas formulaciones y posologías estarán disponibles a lo largo del estudio y se irán actualizando.
Criterio adicional para ODYSSEY A:
?Van a iniciar terapia TAR de primera línea.
Criterios adicionales para ODYSSEY B:
?Con intención de comenzar TAR de segunda línea definido como un cambio de más de dos medicamentos TAR debido a un fracaso terapéutico.
?Sólo ha sido tratado anteriormente con una terapia TAR. Están permitidas substituciones de un único compuesto por razones de toxicidad o simplificación del tratamiento.
?Existe al menos un NRTI que se supone mantendrá su actividad en caso de su uso como medicamento en la terapia de base.
?En situaciones en las que existan pruebas de resistencia farmacológica rutinarias, al menos un NRTI activo de entre TDF, ABC o ZDV ha de haber mantenido su actividad según las pruebas de resistencia acumuladas durante los tres meses anteriores
?En situaciones en las que no existan pruebas de resistencia farmacológica rutinarias, los niños que estén en situación de cambiar de terapia según la normativa nacional vigente, deberán de optar por un nuevo NRTI de entre TDF, ABC o ZDV.
?Carga Viral >1000 c/ml en la visita de selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? History or presence of known allergy or some other contraindication to the study drugs or their components
? Alanine aminotransferase (ALT) ?5 times the upper limit of normal (ULN), OR ALT ?3xULN and bilirubin ?2xULN
? Patients with severe hepatic impairment or unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice), known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones)
? Anticipated need for Hepatitis C virus (HCV) therapy during the study
? Pregnancy or breastfeeding
? Evidence of lack of susceptibility to integrase inhibitors or more than a 2-week exposure to antiretrovirals of this class
? Contraindications to proposed available NRTI backbone. |
? Historial o presencia de reacciones alérgicas conocidas o cualquier otra contraindicación a los fármacos del ensayo o a alguno de sus compuestos.
? Valores de ALT ?5 veces el valor máximo normal (VMN), o ALT ?3xVMN y bilirrubina ?2xVMN
? Pacientes con deficiencia hepática severa o una enfermedad hepática inestable (definida como la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices gástricas o esofágicas, o ictericia persistente) o anormalidades biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos asintomáticos)
? Se prevé la necesidad de administrar un tratamiento contra el virus de la Hepatitis C.
? Embarazo o lactancia
? Evidencias de una falta de susceptibilidad a los inhibidores de integrasa o cuando han sido expuestos a antirretrovirales de esta clase durante más de dos semanas.
? Contraindicaciones a los NRTI sugeridos para la terapia de base |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Difference in the probability of virological or clinical failure at 96 weeks, estimated by Kaplan-Meier methods, using time to the first occurrence of any of the following components:
? Insufficient virological response defined as <1 log10 drop at week 24
? Viral load >400 c/ml at or after 36 weeks confirmed by next visit
? Death due to any cause
? Any new or recurrent AIDS defining event (WHO 4) or severe WHO 3 events, confirmed by the Endpoint Review Committee |
Diferencia en la proporción de resultados fallidos (clínicos o virales) a las 96 semanas, calculados como la primera vez que se detectan uno de los siguientes casos :
?Respuesta viral insuficiente definida como una disminución <1 log10 en la semana 24
?Carga viral >400 c/ml a partir de las 36 semanas con confirmación en la visita posterior
?Defunción por cualquier causa
?Un acontecimiento definitorio de SIDA (OMS 4) o OMS 3 severo, asignado por el comité de revisión de eventos. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes:
? Difference in proportion with clinical or virological failure (as defined above) over 48 weeks.
? Time to any new or recurrent AIDS defining event (WHO 4) or severe WHO 3 events, confirmed by the Endpoint Review Committee
? Proportion of children with VL ?50 c/ml at 48 and 96 weeks
? Proportion of children with VL ?400 c/ml at 48 and 96 weeks
? Rate of clinical events over 96 weeks: WHO 4, severe WHO 3 events and death
? Change in CD4 count and percentage and CD4/CD8 ratio from baseline to weeks 48 and 96
? Proportion developing new resistance mutations with a subgroup analysis according to the activity of the background regimen
Secondary safety outcomes:
? Change in total cholesterol, triglycerides and lipid fractions (LDL, HDL) from baseline to weeks 48 and 96. These safety outcomes will be used to formally assess superiority of DTG based regimen vs. SOC
? Incidence of serious adverse events
? Incidence of new clinical and laboratory grade 3 and 4 adverse events
? Incidence of adverse events (of any grade) leading to treatment modification
Other secondary outcomes:
? Quality of life
? Adherence and acceptability |
Medidas secundarias con respecto a la eficacia:
? Diferencias en la proporción de resultados fallidos clínicos o virales (definidos con anterioridad) en un plazo de 48 semanas
? Tiempo en el que aparece un acontecimiento definitorio de SIDA (OMS 4) o OMS 3 severo después de 24 semanas desde la aleatorización, adjudicado por el comité de revisión de eventos.
? Proporción de niños con una disminución de la CV <50 c/ml en las semanas 48 y 96
? Proporción de niños con una disminución de la CV <400 c/ml at 48 and 96 semanas
? Frecuencia de acontecimientos clínicos durante 96 semanas: OMS 4, OMS 3 severos y defunciones
? Cambios en el recuento CD4 y en el porcentaje con respecto al valor base en las semanas 48 y 96
? Cambios en la tasa CD4 / CD8 con respecto al valor inicial en las semanas 48 y 96
? Proporción de niños que desarrollan nuevas mutaciones resistentes en aquellos con cargas virales >1000 c/ml
Medidas secundarias con respecto a la seguridad:
? Cambios en colesterol total, triglicéridos y fracciones de lípidos (LDL, HDL en sus siglas en inglés) con respecto a los valores base en las semanas 48 and 96. Estas medidas serán usadas para la evaluación formal de los brazos DTG y TE
? Incidencia de efectos adversos graves
? Incidencia de acontecimientos clínicos o de laboratorio nuevos de categoría 3 o 4
? Incidencia de efectos adversos (de cualquier categoría) que resulten en una modificación del tratamiento
Otras medidas secundarias:
? Calidad de vida
? Aceptación y adherencia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 weeks and 96 weeks |
| 48 semanas y 96 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Portugal |
| South Africa |
| Spain |
| Thailand |
| Uganda |
| United Kingdom |
| United States |
| Zimbabwe |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The trial will be considered closed when the last patient to be enrolled reaches 96 weeks of follow-up and exits the trial (for all other patients the exit visit will be their scheduled visit immediately prior to this), all data has been entered in the database, and queries have been resolved. |
| El ensayo se considerará cerrado después de que el último paciente alcance las 96 semanas de seguimiento, todos los datos han sido incluidos en la base de datos y todas las consultas han sido resueltas. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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