| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Paediatric HIV infection |
| Infection par le VIH-1 chez des patients pédiatriques |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Paediatric HIV infection |
| Infection par le VIH-1 chez des patients pédiatriques |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020161 |
| E.1.2 | Term | HIV infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate whether treatment with DTG works as well as the standard anti-HIV treatment in children. |
| Evaluer si un traitement anti-VIH contenant du DTG est aussi efficace qu'un traitement anti-VIH standard chez les enfants. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate if treatment with DTG is better in terms of safety than standard anti-HIV treatment in children.
To compare the adherence to treatment and the quality of life of children receiving DTG to those receiving standard anti-HIV treatment. |
Evaluer si un traitement anti-VIH contenant du DTG est plus efficace en terme de tolérance qu'un traitement anti-VIH standard chez les enfants.
Comparer l'adhérence au traitement et la qualité de vie des participants
recevant du DTG à ceux recevant un traitement anti-VIH standard. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacokinetic substudy in participants developing TB while on DTG: To confirm DTG dosing in children receiving concomitant rifampicin for the treatment of TB. This substudy will be carried out in regions where TB is prevalent (ie not in France).
Weight band PK substudies WB-PK1 and WB-PK2 will be undertaken in children 14 to < 40 kg with the aims of simplifying doses and formulations of DTG using WHO weight bands (ie not in France).
Immunology/virology substudy: To compare mechanisms of CD4 reconstitution, immune activation and HIV reservoir and replication in DTG vs SOC arms.
Qualitative substudy will investigate how best to support children and young people to maintain optimal adherence to second-line treatment (ie not in France).
The Youth Trial Board will develop a model of meaningful engagement and participation of adolescent patient representatives in paediatric clinical trials (ie not in France). |
La sous-étude pharmacocinétique chez les participants développant une tuberculose et recevant du DTG:
- Confirmer le dosage du DTG chez des enfants recevant de manière concomitante de la rifampicine pour leur traitement anti-TB.
Cette sous-étude sera réalisée dans des pays où la TB est prévalente (non applicable en France).
Les sous-études pharmacocinétiques WB-PK1 and WB-PK2 permettront d'identifier les doses et les formulations de DTG adéquates pour des enfants pesant entre 14 < 40 kg en suivant les recommandations doses/poids définies par l'OMS (non applicable en France).
Les sous-études immunologique/virologique:
- Comparer les mécanismes de reconstitution des CD4, l'immuno-activation, la réplication du VIH-1 et les réservoirs dans le groupe DTG en comparaison au groupe traitement standard.
La sous-étude qualitative permettra d'évaluer comment accompagner un enfant ou un jeune adulte afin qu'il puisse garder une adhérence optimale à un régime de traitement de seconde ligne. (non applicable en France).
Un conseil de jeunes se réunira afin de développer un modèle représentatif de la participation des enfants/adolescents en général, qui permettra d'améliorer l'engagement et l'implication des jeunes dans les essais cliniques et la recherche. (non applicable en France). |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Children <18 years weighing ≥14kg with confirmed HIV-1 infection and DTG dose known for child's weight-band*.
- Parents/carers and children, where applicable, give informed written consent.
- Girls who have reached menses must have a negative pregnancy test at screening and randomisation and be willing to adhere to effective methods of contraception if sexually active.
- Children with co-infections who need to start ART according to local/national guidelines.
- Parents/carers and children, where applicable, willing to adhere to a minimum of 96 weeks' follow-up.
*Children weighing 14 to <20kg must be eligible and willing to participate in the Weight band (WB)-PK1 substudy unless enrolment for this weight band directly into the main trial has opened following the WB-PK1 substudy or dosing information has become available from the IMPAACT P1093 DTG dose-finding study.
Additional criteria for ODYSSEY A:
- Planning to start first-line ART
Additional criteria for ODYSSEY B:
- Planning to start second-line ART defined as either: (i) switch of at least 2 ART drugs due to treatment failure; or (ii) switch of only the third agent due to treatment failure where drug sensitivity tests show no mutations conferring NRTI resistance.
- Treated with only one previous ART regimen. Single drug substitutions for toxicity, or simplification, changes in national guidelines or drug availability are allowed.
- At least one NRTI with predicted preserved activity available for a background regimen.
- In settings where resistance tests are routinely available, at least one active NRTI from tenofovir, abacavir or zidovudine should have preserved activity based on cumulative results of resistance tests.
- In settings where resistance tests are not routinely available, children who are due to switch according to national guidelines should have at least one new NRTI available from tenofovir, abacavir or zidovudine
- Viral load ≥500 c/ml at screening visit or within 4 weeks prior to screening |
- Enfants âgés de moins de 18 ans et pesant au moins 14kg avec une infection VIH-1 confirmée et une dose de DTG connue pour le poids de l'enfant.*
- Les parents/Tuteurs et Enfants, lorsque cela est applicable, donnent leur consentement éclairé et écrit.
- Les jeunes filles en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif aux visites de pré-sélection et de randomisation et doivent être prêtes à utiliser des méthodes contraceptives efficaces si elles sont sexuellement actives.
- Les enfants co-infectés ayant besoin de commencer un traitement
ART peuvent être inlus dans ODYSSEY selon les recommandations
locales / nationales.
- Les Parents/Tuteurs et enfants, lorsque cela est applicable, sont d'accord pour adhérer à un suivi de 96 semaines minimum.
*Les enfants pesant entre 14 to <20kg peuvent être inclus et participeront à la sous-étude de pharmacocinétique WB-1 à moins que les inclusions dans l'essai principal soit autorisées pour cette tranche de poids ou lorsque des informations complémentaires sur le dosage de DTG à utiliser pour les tranches de poids inférieures seront disponibles avec l'étude IMPAACT P1093.
Critères supplémentaires pour ODYSSEY A:
- Prévoir de commencer une première ligne ART
Critères supplémentaires pour ODYSSEY B:
- Prévoir de commencer une deuxième ligne d'ART définie comme (i) un changement d'au moins 2 ART en raison d'un échec de traitement; ou (ii) changement uniquement du 3ème agent (IP ou INNTI) en raison d'un échec de traitement et uniquement si les tests de resistance ne montrent aucune mutation aux INTIs.
- Ayant reçu précédement un seul régime antirétroviral de première ligne. Les substitutions d'un seul ARV dans les cas de toxicité; simplification, changement selon les recommendations nationales ou approvisionnement/disponibilité du produit sont autorisées.
- Avoir au moins un INTI actif dans le traitement ARV.
Dans les pays où les tests de résistance sont régulièrement
disponibles, au moins un INTI tel que ténofovir, abacavir ou
zidovudine doit être actif selon des résultats des tests de résistance.
Dans les pays où les tests de résistance ne sont pas réalisés en routine, les changements de traitement se font selon les directives nationales et les enfants devront avoir au moins un
nouveau INTI actif parmi le ténofovir, abacavir ou zidovudine.
- Charge virale ≥500 c/ml à la visite de screening ou dans les 4 semaines précédant la visite de screening. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
History or presence of known allergy or contraindications to DTG.
History or presence of known allergy or contraindications to proposed available NRTI backbone or proposed available SOC third agent.
Alanine aminotransferase (ALT) ≥5 times the upper limit of normal (ULN), OR ALT ≥3xULN and bilirubin ≥2xULN.
Patients with severe hepatic impairment or unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, oesophageal or gastric varices, or persistent jaundice), known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones).
Anticipated need for Hepatitis C virus (HCV) therapy during the study.
Pregnancy or breastfeeding.
Evidence of lack of susceptibility to integrase inhibitors or more than a 2-week exposure to antiretrovirals of this class. |
Antécédents d'allergie connue ou contre-indications au DTG.
Antécédents d'allergie connue ou contre-indications aux INTIs ou au traitement proposé.
Alanine aminotransférase (ALT) ≥5N, OU ALT ≥3N et bilirubine ≥2N.
- Les patients ayant une insuffisance hépatique sévère ou une
maladie du foie instable (définie par la présence d'ascite,
encéphalopathie, coagulopathie, hypoalbuminémie, varices
oesophagiennes ou gastriques ou jaunisses persistantes), des anomalies biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou de calculs biliaires asymptomatiques).
- Traitement du virus de l'hépatite C (VHC) prévu pendant
l'étude.
- Grossesse ou allaitement.
- Perte de sensibilité au inhibiteurs d'intégrase ou une
exposition supérieure à 2 semaines aux ARV de cette classe.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Difference in the probability of virological or clinical failure by 96 weeks, estimated by Kaplan-Meier methods, using time to the first occurrence of any of the following components:
Insufficient virological response defined as <1 log10 drop at week 24
Viral load ≥400 c/ml at or after 36 weeks confirmed by next visit
Death due to any cause
Any new or recurrent AIDS defining event (WHO 4) or severe WHO 3 events, confirmed by the Endpoint Review Committee |
Différence de probabilité d'échec virologique ou clinique à 96 semaines, estimée par la méthode de Kaplan-Meier, en utilisant le temps de la première apparition de l'un des faits suivants:
- Réponse virologique insuffisante définie comme une diminution de la charge virale < 1 log10 à la semaine 24.
- Une charge virale ≥ 400 c/ml confirmée à partir de la semaine 36.
- Décès quel qu'en soit la cause
- Tout événement nouveau ou récurrent stade SIDA (OMS 4) ou évènement sévère (OMS 3), confirmé par le Comité de révision des objectifs de l'essai. "Endpoint review committee" |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy outcomes:
Difference in proportion with clinical or virological failure (as defined above) by 48 weeks.
Time to any new or recurrent AIDS defining event (WHO 4) or severe WHO 3 events, confirmed by the Endpoint Review Committee
Proportion of children with VL <50 c/ml at 48 and 96 weeks
Proportion of children with VL <400 c/ml at 48 and 96 weeks
Rate of clinical events over 96 weeks: WHO 4, severe WHO 3 events and death
Change in CD4 count and CD4 percentage and CD4/CD8 ratio from baseline to weeks 48 and 96
Proportion developing new resistance mutations
Secondary safety outcomes:
Change in total cholesterol, triglycerides and lipid fractions (LDL, HDL) from baseline to weeks 48 and 96. Change in total cholesterol from baseline to week 96 will be used to formally assess superiority of DTG based regimen vs. SOC
Incidence of serious adverse events
Incidence of new clinical and laboratory grade 3 and 4 adverse events
Incidence of adverse events (of any grade) leading to treatment modification
Other secondary outcomes:
Quality of life
Adherence and acceptability |
Critères secondaires d'efficacité:
- Différence des échecs cliniques ou virologiques après 48 semaines.
- Apparition de tout événement nouveau ou récurrent stade SIDA (OMS 4) ou évènement sévère (OMS 3), confirmé par le Comité de révision des objectifs de l'étude "Endpoint review Committtee.
- Proportion des enfants avec CV < 50 c/ml à 48 et 96 semaines
- Proportion des enfants avec CV < 400 c/ml à 48 et 96 semaines
- Taux d'événements cliniques pendant 96 semaines de traitement tels que : événements OMS 4, OMS 3 sévères et la mort
- Variation des CD4 (nombre absolu et %) et du ratio CD4 / CD8
entre la visite de randomisation et les semaines 48 et 96
- Apparition de nouvelles mutations de résistance
Critères secondaires de tolérance:
La variation du taux de cholestérol total,LDL, HDL et triglycérides entre la visite de randomisation et les visites des semaines 48 et 96.
La variation du taux de cholestérol entre la visite de randomisation et la visite semaine 96 sera utilisée pour déterminer la supériorité du traitement basé sur le DTG en comparaison avec le traitement standard.
- Incidence des événements indésirables graves.
- Incidence des événements cliniques nouveaux et les évènements laboratoires de grade 3 et 4.
- Incidence des événements indésirables (de tout grade) conduisant à
une modification du traitement.
Autres critères secondaires:
Qualité de vie
Adhérence et l'acceptabilité |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 weeks and 96 weeks |
| aux semaines 48 et 96 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| SOC: ARV avec INNTI/bIP/INSTI (sauf DTG) + 2/3INTIs selon les recommandations nationales |
| SOC: ART using either NNRTI/bPI/INSTI (except DTG) + 2/3NRTIs according to National Guidelines |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| France |
| Germany |
| Portugal |
| South Africa |
| Spain |
| Thailand |
| Uganda |
| United Kingdom |
| United States |
| Zimbabwe |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The trial will be considered closed when the last patient to be enrolled reaches 96 weeks of follow-up and all participants have had their final visit. |
| L'étude sera considérée comme terminée lorsque le dernier patient inclus aura atteint 96 semaines de suivi et que tous les participants aient effectué leur visite finale de l'essai. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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