| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary Angioedema |
| Angioedema Ereditario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hereditary Angioedema |
| Angioedema Ereditario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019860 |
| E.1.2 | Term | Hereditary angioedema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of prophylactic
BCX4161 300 mg and 500 mg administered three times daily for 12 weeks compared to placebo |
Determinare l’efficacia del trattamento profilattico con 300 mg e 500 mg di BCX4161 somministrato
tre volte al giorno per 12 settimane rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the safety and tolerability of
BCX4161 at 300 mg and 500 mg administered three times daily for 12 weeks. To assess effects of BCX4161 on HAE disease
activity and HAE attack
characteristics
To evaluate the effects of BCX4161 on quality of life
To describe the pharmacokinetics of BCX4161
To characterize the pharmacodynamic effects of BCX4161 |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di BCX4161 somministrato a 300 mg e 500 mg tre volte al
giorno per 12 settimane
• Valutare gli effetti di BCX4161 sull’attività della malattia angioedema ereditario (AEE) e sulle caratteristiche degli attacchi di
angioedema ereditario
• Valutare gli effetti di BCX4161 sulla qualità della vita
• Descrivere la farmacocinetica di BCX4161
• Definire gli effetti farmacodinamici di BCX4161 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Objective - To obtain concentrations enabling non-compartmental and population pharmacokinetic analyses and to characterize the time course
of amylase and lipase levels following study drug dosing |
Opus 2 - PK, Amylase and Lipase Sub Study
Per ottenere concentrazioni che consentono analisis farmacocinetiche non-compartimentali e della popolazione, e per caratterizzare l'andamento temporale dei livelli di amilasi e lipasi secondo il dosaggio del farmaco |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and non-pregnant, non-lactating females age ≥18 years.
2. Body mass index (BMI) of 19-36 kg/m2.
3. A clinical diagnosis of hereditary angioedema Type 1 or Type 2 as documented by:
a. A low C1 INH antigenic level OR
b. A normal C1 INH antigenic level and a low C1 INH functional level
4. Female participants must meet one of the following requirements:
• A woman of childbearing potential (defined as a non-menopausal female who has not had a hysterectomy, bilateral oophorectomy, or
documented ovarian failure) who agrees to use a highly effective method of contraception for the study duration and for 30 days after study drug dosing.
Female subjects who report being postmenopausal for ≤ 2 years and have a screening follicle stimulating hormone (FSH) ≤ 40 mIU/mL must
agree to use a highly effective contraceptive method
• A woman of non-childbearing potential (defined as being postmenopausal for > 2 years, having a screening FSH > 40 mIU/mL if postmenopausal for ≤ 2 years, or a woman who has had a hysterectomy,
bilateral oophorectomy, or documented ovarian failure).
• A woman declaring herself as either sexually abstinent or exclusively having female sexual partners.
5. Male participants must comply with the following requirements:
• Must agree to utilize one highly effective contraceptive method with female partners of childbearing potential (defined as postmenopausal ≤
2 years or a nonmenopausal female who has not had a hysterectomy, bilateral oophorectomy, or documented ovarian failure) through Week
12 and for 90 days after the last dose of study drug.
• Must abstain from sperm donation through Week 12 and for 90 days after the last dose of study drug.
6. Any concomitant medication at screening must be anticipated to be continued through the entire study and be of a stable dose and regimen for the duration of the entire study, including oral androgens prescribed for the prevention of HAE attacks.
7. Access to and ability to use one or more acute medications approved by the relevant competent authority for the treatment of acute attacks of HAE. Cinryze used for acute treatment of HAE attacks is an acceptable medication for this purpose.
8. Written informed consent.
9. A documented HAE attack rate established by one of the following criteria:
a. Previous documentation of pre-determined HAE attacks per month for 3 consecutive months (93 days) within the 6 months prior to screening.
For subjects who have received effective prophylaxis, there must be documentation of a predetermined attack rate for 3 consecutive months (93 days) within the 12 months prior to screening.
A documented attack rate cannot be used for subjects who have received effective prophylaxis for more than 9 months immediately prior to screening.
b. A subject diary record of unique HAE attacks collected in a run-in period of a maximum of 2 months (62 days).
10. In the opinion of the Investigator, the subject is expected to adequately comply with all required study procedures for the duration of the study. |
1.Maschi o femmine non in stato di gravidanza o in allattamento, ≥ 18 anni di età, aventi un indice di massa corporea di 19-36 kg/m2
2. Indice Massa Corporea (BMI) di 19-36 kg/m2.
3. Una diagnosi clinica dell’angioedema ereditario di Tipo 1 o 2 secondo quanto documentato in qualsiasi momento da:
a. Un basso livello antigenico di C1 inibitore (C1 INH) OPPURE
b. Un normale livello antigenico di C1 INH e un basso livello funzionale di C1 INH
4. Le partecipanti di sesso femminile devono presentare almeno uno dei seguenti requisiti:
a. soggetto fertile (definito come donna in non-menopausa, che non ha subito una isterectomia, ovariectomia bilaterale, oppure manifesta un mal funzionamento documentato delle ovaie) che accetta di usare un metodo contraccettivo altamente efficace per l´intera durata dello studio e per 30 giorni dopo l´uso del farmaco.
b. soggetto in post-menopausa da ≤ 2 anni e ha un livello di FSH ≤ 40 mIU/mL e che accetta di usare un metodo contraccettivo altamente efficace.
c. soggetto non fertile (definito come post-menopausa per > 2 anni oppure se in post-menopausa da ≤ 2 anni e livello di FSH > 40mlI/mL , oppure una donna che ha avuto una isterectomia, ovariectomia bilaterale, oppure manifesta un malfunzionamento documentato delle ovaie).
d. soggetto che dichiara di essere sessualmente astinente o che ha solo partner sessuali donne.
5. I partecipanti di sesso maschile devono rispettare i seguenti requisiti:
a. utilizzo di un contraccettivo altamente efficace con la loro partner femminile se questa si trova in uno stato fertile (definita come post-menopausa da ≤ 2 anni oppure se in non-menopausa che non ha avuto una isterectomia, ovariectomia bilaterale, oppure manifesta un malfunzionamento documentato delle ovaie) durante le 12 Settimane di trattamento e 90 giorni dopo l´ultimo dosaggio del farmaco studiato.
6. Qualsiasi farmaco concomitante alla visita di screening deve essere comunicato anticipatamente per poterne continuare l’assunzione durante l'intero periodo di studio e deve avere un dosaggio stabile e una posologia che copra l’intera durata dello studio, ivi incluso nel caso di androgeni orali prescritti per la prevenzione degli attacchi di AEE
7. L'accesso e la possibilità di utilizzare uno o più farmaci acuti approvati dall'autorità competente corrispondente per il trattamento di attacchi acuti di AEE. Il Cinryze utilizzato per il trattamento acuto degli attacchi di AEE è un farmaco accettabile a tal fine.
8. Firma del consenso informato scritto.
9. Un tasso di attacchi di AEE documentato, stabilito secondo uno dei seguenti criteri:
a. Documentazione pregressa di attacchi mensili da angioedema ereditario per 3 mesi consecutivi (93 giorni) nell’arco dei 6 mesi precedenti allo screening.
Per i soggetti che hanno ricevuto una profilassi efficace, vi deve essere una documentazione pregressa di attacchi mensili da angioedema ereditario per 3 mesi consecutivi (93 giorni) nell´arco dei 12 mesi precedenti allo screening.
Una documentazione riguardante gli attacchi mensili non può essere usata nel caso di soggetti che fanno uso di una profilassi efficace per più di 9 mesi prima dello screening.
b. Un diario del paziente che riporta singoli attacchi di AEE raccolti durante il periodo di pre-studio nell´arco massimo di 2 mesi (62 giorni)
10. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto é compliante per quanto riguarda tutte le procedure richieste da protocollo per l´intera durata dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Females who are pregnant (positive urine or serum pregnancy test) or breast feeding at the screening visit or who are planning to become
pregnant during the study.
2. Any clinically significant medical condition or medical history that, in the opinion of the Investigator or Sponsor, would interfere
with the subject's safety or ability to participate in the study. For example, subjects with chronic renal failure, decompensated liver disease, or chronic heart failure would not be eligible under this criterion.
3. Dementia, altered mental status or any psychiatric condition, or stay in an institution further to an official or court order that would prohibit the understanding or rendering of informed consent or participation in
the study.
4. Use of an estrogen- and/or progestin-containing hormonal contraceptive within 60 days prior of the screening visit; or expected initiation at any time through the end of the study (follow up). IUDs
containing progestin can be placed at any time prior to the screening visit.
5. Use within the 7 days prior to the screening visit or expected use at any time through the end of the study of C1 INH or tranexamic acid for prophylaxis of HAE attacks. Use of a C1INH therapy for treatment of acute attacks is not excluded.
6. Use within the 30 days prior to the screening visit or expected use at any time through the end of the study of androgens for prophylaxis of HAE attacks, except for subjects who meet the required attack frequency inclusion criterion while currently being
treated with androgens for prophylaxis. Such subjects must have been on a stable dose of
androgens for the 90 days prior to the screening visit and agree to remain on their current dose of androgens for the duration of the study.
7. Prior enrollment in OPuS-1.
8. INR > 1.3 x ULN.
9. Creatinine clearance (CLcr) less than 60 mL/min.
10. Concurrent use of angiotensin converting enzyme inhibitors from the screening visit or expected use at any time through the
end of the study.
11. Current or past medical history of acute pancreatitis, chronic pancreatitis, or pancreatic insufficiency.
12. Clinically significant abnormal ECG as assessed by the Investigator.
13. Any abnormal laboratory or urinalysis finding at the screening visit that, in the opinion of the Investigator or Sponsor, is clinically significant
and relevant for this study.
14. Current participation in any other investigational drug study or within 30 days prior to the screening visit.
15. History of alcohol or drug abuse within the previous year, or current evidence of substance dependence or abuse (self-reported alcoholic
intake > 3 units alcohol/day). |
1.Donne in stato di gravidanza (test di gravidanza basato sull´urina oppure sul siero) oppure che allattano durante la visita di screening oppure che pianificano di rimanere gravide durante lo studio.
2. Qualsiasi condizione clinicamente significante o storia medica che, a parere dello sperimentatore oppure del promotore, potrebbe interferire con la sicurezza del paziente o la possibilitá di partecipare allo studio. Per esempio, soggetti che soffrono di
nefropatia cronica, cirrosi oppure insufficienza cardiaca cronica non sono eligibili secondo questi criteri.
3. Demenza, disturbi mentali o qualsiasi condizioni psichiatrica, oppure la permanenza in un istituto ulteriormente ad un´ingunzione che impediscono la comprensione del consenso informato e la partecipazione allo studio.
4.L'uso di un contraccettivo ormonale contenente estrogeni e/o progestinici entro 60 giorni dalla visita di screening; oppure il previsto inizio durante lo studio (periodo di follow up). Una Spirale intrauterina contenente progesterone puó essere posizionata in
qualsiasi momento prima dello screening.
5.L’utilizzo nei 7 giorni precedenti la visita di screening, oppure l’utilizzo previsto in qualsiasi momento fino alla fine dello studio, di C1 INH o acido tranexamico per la profilassi di attacchi di AEE. L’utilizzo di C1 INH è consentito durante lo studio come trattamento di attacchi acuti
6. L’utilizzo durante i 30 giorni precedenti la visita di screening, oppure l’utilizzo previsto in qualsiasi momento fino alla fine dello studio, di androgeni per la profilassi degli attacchi di AEE, fatta eccezione per i soggetti che soddisfano il criterio di inclusione per frequenza di attacchi richiesto mentre sono soggetti a trattamento con androgeni per la profilassi. A tali soggetti deve essere stato
somministrato un dosaggio stabile di androgeni per i precedenti 90 giorni e gli stessi devono accettare di mantenere il loro dosaggio attuale di androgeni per tutta la durata dello studio
7.Precedente arruolamento nello studio OPuS-1
8. INR > 1.3 x ULN
9. Clearance della Creatinina (CLcr) minore di 60 mL/min.
10. L´uso concomitante di inibitori di enzimi responsabilli per la conversione dell´angiotensina, a partire dalla visita di screening oppure durante durante il periodo di trattamento fino alla fine dello studio.
11. Storia medica attuale o passata che riporta una pancreatite acuta, una pancreatite cronica, oppure insufficienza pancreatica.
12. ECG anormale definito clinicamente significante dallo sperimentatore.
13. Valori di laboratorio (siero e urina) definiti anormali e clinicamente significanti, secondo il parere dello sperimentatore oppure del promotore, durante la visita di screening
14. Attuale partecipazione a qualsiasi altro studio clinico oppure entro 30 giorni prima della visita di screening.
15. Storia clinica riguardo l´abuso di alcol oppure sostanze stupefacenti durante l´anno passato, oppure attuali segni di dipendenza o abuso da sostanze (dichiarando assunzione superiore a 3 unità di alcol al giorno) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The mean acute angioedema attack rate in each active treatment group and placebo |
| La frequenza di attacchi acuti da angioedema nel gruppo che viene trattato attivamente e nel gruppo placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Treatment - 12 weeks |
| Fine del Trattamento - 12 Settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Number of attack-free days • Number of subjects who are attack-free • Disease activity, as measured by the AAS84 (AAS over 84 days) • Quality of Life, as measured by the AE-QoL and EQ-5D-5L • Acute HAE attack medication administrations • Discontinuations due to lack of efficacy |
| Numero di giorni senza attacchi Numero di soggetti senza attacchi Attivitá della malattia, come misurata da AAS84 (AAS per 84 giorni) Qualitá della vita, come misurata tramite AE-QoL e EQ-5D-5L Somministrazione farmaci per attacchi acuti HAE Interruzione data da mancata efficacia |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of Treatment - 12 weeks |
| Fine del trattamento - 12 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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