E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Anakinra treatment is expected to reduce the early and long term mortality of patients with Kawasaki Disease (KD), by a rapid and sustained effect on vascular inflammation |
Trattamento Anakinra dovrebbe ridurre la mortalit¿ precoce e lungo termine dei pazienti con malattia di Kawasaki (MK), da un effetto rapido e sostenuto sull'infiammazione vascolare |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Anakinra treatment is expected to reduce the early and long term mortality of patients with Kawasaki Disease (KD), by a rapid and sustained effect on vascular inflammation |
Trattamento Anakinra dovrebbe ridurre la mortalit¿ precoce e lungo termine dei pazienti con malattia di Kawasaki (MK), da un effetto rapido e sostenuto sull'infiammazione vascolare |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10023320 |
E.1.2 | Term | Kawasaki's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10047065 - Vascular disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess the efficacy of anakinra (IL-1R1receptor antagonist) in patients on fever with KD who fail to respond to one infusion of IVIg (standard treatment). |
Valutazione dell'efficacia di anakinra (antagonista recettoriale dell'IL-1R1) nei pazienti con febbre affetti da KD che non rispondono ad una somministrazione di IVIg (trattamento standard). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the efficacy of anakinra on disease activity -To assess the efficacy of anakinra on coronary lesions (eg: dilatation and aneurysm) -To assess the efficacy of anakinra on inflammation -To assess the safety and tolerability of anakinra |
-Valutazione dell'efficacia di anakinra sull'attivit¿ della malattia -Valutazione dell'efficacia di anakinra sulle lesioni coronariche (ad es.: dilatazione e aneurisma) -Valutazione dell'efficacia di anakinra sull'infiammazione -Valutazione della sicurezza e la tollerabilit¿ di anakinra |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient, male and female, = 8 months of life and ¿ 18 years old, 2. Patient = 10 kg 3. Patient with KD according to the American Heart Association definition for complete or incomplete KD. (Fever = 5 days (or at least 3 days if KD with AHA criteria since the third day of fever) and = 4 of 5 main clinical signs: modification of the extremities, polymorphic exanthema, bilateral bulbar not exudative conjunctivitis, erythema of the lips or oral cavity, and cervical lymph nodes usually unilateral > 1.5 cm in diameter. In the presence of less than 4 clinical criteria and 5 days of fever, the diagnosis of disease KD is proposed in case of coronary abnormalities (at least one dilated coronary artery with internal diameter = 2,5 SD from the mean normalized for body surface area (Z score) as determined by echocardiography). For indicative purpose, in case of incomplete KD, other biological supportive criteria for incomplete KD can help to ensure the diagnosis: leucocytosis, elevated CRP, elevated ESR, anaemia, hyponatremia, elevated ASAT, ALAT and gGT, hyperlipidaemia. 4. Patient who failed to respond to standard therapy of KD: e.g. Persistence or recrudescence of fever = 38°C, 48 hours after the infusion of 2g/kg of IV Ig, The interval may be reduced to 24h after the end of the infusion if the patient is still febrile 24h after the end of the infusion. 5. Patient, parents or legal guardian's written informed consent is required 6. Patient of childbearing potential agrees to have effective contraception for the duration of participation in the research (i.e., a method that results in a less than 1% per year failure rate when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives and intrauterine devices (IUDs)). Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, post ovulation methods) is not acceptable. |
1. Paziente (maschio o femmina) = 8 mesi di vita e < 18 anni di età. 2. Paziente = 10 kg. 3. Paziente affetto da KD secondo la definizione dell'American Heart Association di KD completa o incompleta. Febbre = 5 giorni (o almeno 3 giorni se KD con criterio AHA dal terzo giorno di febbre) e = 4 dei 5 segni clinici principali: alterazione delle estremità, esantema polimorfo, congiuntivite bulbare bilaterale non essudativa, eritema delle labbra o del cavo orale e linfonodi cervicali (solitamente unilaterale) > 1,5 cm di diametro. In presenza di meno di 4 criteri clinici e di 5 giorni di febbre, la diagnosi della malattia KD viene proposta in caso di anomalie coronariche (almeno un'arteria coronaria dilatata con diametro interno = 2,5 SD dalla media normalizzata per superficie corporea (unità Z) come determinato da ecocardiografia). A scopo indicativo, in caso di KD incompleta, altri criteri biologici di supporto possono aiutare a garantire la diagnosi: leucocitosi, CRP alta, ESR alta, anemia, iponatriemia, AST, ALT e gGT alti, iperlipidemia. 4. Paziente che non ha risposto alla terapia standard di KD: ad esempio, persistenza o recrudescenza di febbre = 38 °C, 48 ore dopo la somministrazione di 2 g/kg di IV Ig. L'intervallo potrebbe essere ridotto a 24 ore dal termine della somministrazione se il paziente presenta ancora febbre 24 ore dopo la fine della somministrazione. 5. È obbligatorio il consenso scritto informato di paziente, genitori o tutore legale. 6. Pazienti in età fertile accettano di adottare metodi contraccettivi efficaci per la durata di partecipazione alla ricerca. (ovvero, un metodo che ha un tasso di fallimento inferiore all'1 % l'anno quando impiegato costantemente e correttamente, come per esempio impianti, contraccettivi iniettabili, contraccettivi orali combinati e dispositivi intrauterini (DIU). L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, post-ovulazione) non è un metodo contraccettivo accettabile. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Preterm and neonates, pregnancy (+ß-hCG if appropriate) 2. Patients suspected with another diagnosis 3. Patients with overt concomitant bacterial infection 4. Patients previously treated with steroids or/and another biotherapy 5. Patients with any type of immunodeficiency or cancer 6. Patients with increased risk of Tuberculosis (TB) infection 7. Recent tuberculosis infection or with active TB 8. Close contact with a patient with TB 9. Patients recently arrived less than 3 months from a country with high prevalence of TB 10. A chest radiograph suggestive of TB 11. Patients with end stage renal disease: NKF stages =4; eGFR= 29mL/min/1.73 m2 or diabetes mellitus or neutropenia <1500/mm3 or liver failure 12. Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients (citric acid and anhydrous; sodium chloride disodium edetate dehydrate polysorbate 80; sodium hydroxide; water for injections) and to proteins derived from Escherichia Coli 13. Patient already included in a biomedical research other than observational (e.g.; cohort, registry) |
1. Prematuri e neonati, gravidanza (+ß-hCG se appropriato). 2. Pazienti che sospettano un'altra diagnosi. 3. Pazienti con infezione batterica concomitante manifesta. 4. Pazienti precedentemente trattati con steroidi e/o altra bioterapia. 5. Pazienti affetti da qualsiasi forma di immunodeficienza o tumore. 6. Pazienti con aumentato rischio di infezione tubercolare (TB). 7. Recente infezione tubercolare o TB attiva. 8. Contatto ravvicinato con pazienti affetti da TB. 9. Pazienti tornati da meno di 3 mesi da un paese con elevata incidenza di TB. 10. Radiografia toracica che rivela possibile TB. 11. Pazienti in stadio finale di malattia renale: fasi NKF =4; eGFR=29 mL/min/1,73 m2 o diabete mellitus o neutropenia <1500/mm3 o insufficienza epatica. 12. Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente (acido citrico e anidro; sodio cloruro disodio edetato diidrato polisorbato 80; idrossido di sodio; acqua per iniezioni) e alle proteine derivate di Escherichia Coli. 13. Paziente già incluso in una ricerca biomedica non basata sull'osservazione (ad es., gruppo, registro). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary statistical analysis of the proportion of patients succeeding to reach a body temperature <38°C within 24 hours of treatment by anakinra (even after dose escalation if any) at d15 will be purely descriptive through proportion of patients and its Agresti-Coull confidence interval at 95%. Based on the Intent-To-Treat principle, all included patients will be taken into account. |
L'analisi statistica primaria della proporzione di pazienti riuscendo a raggiungere una temperatura corporea <38 ° C in 24 ore di trattamento con Anakinra (anche dopo l'aumento della dose, se del caso) a d15 sarà puramente descrittivo attraverso proporzione di pazienti e la sua fiducia Agresti-Coull intervallo 95%. Sulla base del principio di Intent-To-Treat, tutto incluso saranno presi in considerazione i pazienti. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the end of the study |
al termine dello studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary analyses: proportion of patients achieving secondary endpoints and their confidence intervals at 95% in all included patients. Safety analyses: descriptive only on all treated patients |
Analisi secondarie: proporzione di pazienti che raggiungono gli esiti secondari e i loro intervalli di confidenza del 95%, in tutti i pazienti inclusi. Analisi di sicurezza: solo descrittiva per tutti i pazienti trattati. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
at the end of the study |
al termine dello studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |