| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency |
| Déficit de hormona del crecimiento |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Growth hormone deficiency (GHD) is a medical condition, caused by problems arising in the pituitary gland, in which the body does not produce enough growth hormone (GH). |
| El déficit de hormona del crecimiento (GHD) es una dolencia causada por problemas surgidos en la glándula pituitaria, en la que el cuerpo no produce suficiente hormona de crecimiento (GH). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare the safety and tolerability of weekly TV-1106 with daily Genotropin. |
| El objetivo principal de este estudio es comparar la seguridad y la tolerabilidad de la administración semanal de TV1106 frente a la administración diaria de Genotropin. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives: The secondary objective of this study is to assess and compare weekly TV-1106 with daily Genotropin with regard to pharmacodynamic (IGF-I SDS) and exploratory efficacy variables and endpoints.
Exploratory Objectives: To assess and compare quality of life (QOL), injection experience satisfaction, and compliance of weekly TV-1106 with daily Genotropin. To explore potential correlation between genetic polymorphisms and response to TV-1106 (eg, pharmacokinetic, tolerability, and safety features) compared with Genotropin. To explore potential pharmacodynamic markers (as well as those in the secondary objective). |
Objetivos secundarios: el objetivo secundario de este estudio es determinar y comparar las variables y los criterios exploratorios de valoración de la eficacia y de la farmacodinámica (PDE de IGF-I) de la administración semanal de TV-1106 frente a la administración diaria de Genotropin.
Objetivos exploratorios: evaluar y comparar la calidad de vida (CdV), la satisfacción de la experiencia de inyección y el cumplimiento de la pauta posológica de TV-1106 administrado a dosis semanales y de Genotropin administrado a dosis diarias; estudiar la posible correlación entre diferentes polimorfismos de orden genético y la respuesta a TV-1106 (relativa a características farmacocinéticas, de tolerabilidad y de seguridad) en comparación con Genotropin; evaluar los posibles marcadores farmacodinámicos (además de los indicados en el objetivo
secundario). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomic substudy:
Patients who have consented to participate in the voluntary PGx substudy will have blood samples collected at visit 2 (or subsequent visits). The samples will be stored for use in analysis for the assessment of possible associations between genetic polymorphisms and response to TV-1106 in terms of safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Evaluations will be based on results obtained from the patients as a phenotypic group. |
Subestudio farmacogenómico:
Se recogerán las muestras de los pacientes que hayan otorgado su consentimiento para participar en el subestudio voluntario de FG durante la visita 2 (o en visitas posteriores). Dichas muestras se conservarán para los análisis de evaluación de posibles asociaciones entre polimorfismos genéticos y las respuestas a TV-1106 en términos de parámetros de seguridad, farmacocinéticos y farmacodinámicos. Las evaluaciones se basarán en los resultados
obtenidos en pacientes de un mismo grupo fenotípico. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study if they meet all of the following criteria:
a. provision of written informed consent and agreement to comply with study requirements
b. males and females 18 years of age or over
c. body mass index (BMI) between 19 and 35 kg/m2 inclusive
d. diagnosis of adult GHD for at least 6 months, confirmed by medical record diagnostic testing specified by an accepted guidance (eg, Carroll 1998; Cook 2009; Ho 2007; Molitch 2011) in effect at the time of diagnosis or patients who have hypopituitarism from surgical resection
e. treated with a stable dose of daily rhGH for at least 3 months prior to screening
f. IGF-I SDS level between -0.5 and +1.5 at screening
g. stable, adequate doses of replacement hormones (adrenal, thyroid, estrogen, testosterone, vasopressin) for at least 3 months prior to screening as clinically judged by the investigator to be adequate patients who are not receiving glucocorticoid replacement therapy must have adequate adrenal function confirmed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation test at screening
i. women of child-bearing potential must be willing to use a medically accepted method of contraception for the duration of the study and for 30 days after last study treatment. Acceptable methods of contraception include: double barrier method (condom or diaphragm with spermicide), intrauterine device (IUD), partner?s vasectomy, or steroidal contraceptive (oral, transdermal, implanted, injected). Patients who are gonadotropin deficient, surgically sterile, or at least 1 year post-menopausal are not required to use contraception. |
Los pacientes podrán ser incluidos en el estudio si cumplen todos los criterios siguientes:
a. otorgar su consentimiento informado por escrito y comprometerse a cumplir los requisitos del estudio;
b. ser mujer u hombre y tener 18 años o más;
c. tener un índice de masa corporal (IMC) de entre 19 y 35 kg/m2, ambos incluidos;
d. diagnóstico de DGH del adulto documentado en la historia médica al menos 6 meses antes y confirmado mediante pruebas diagnósticas recogidas en la literatura de referencia vigente en el momento en el que se realice el diagnóstico (véase Carroll 1998; Cook 2009; Ho 2007; Molitch 2011) o pacientes con hipopituitarismo como resultado de una hipofisectomía;
e. tratamiento con dosis estable de rhGH administrada a diario durante al menos 3 meses antes de la selección;
f. valor de la PDE de IGF-I de entre ?0,5 y +1,5 en el momento de la selección;
g. tratamiento de reposición hormonal con dosis adecuadas y estables (ej.: suprarrenales, tiroideas, estrógenos, testosterona, vasopresina) durante al menos 3 meses antes de la selección y en función de
lo que el investigador entienda como «adecuada» desde el punto de vista clínico;
h. en pacientes sin tratamiento de reposición con glucocorticoides deberá comprobarse que la función suprarrenal es adecuada mediante una prueba de estimulación con hormona adrenocorticotrópica
(ACTH) durante la selección;
i. las mujeres fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante la totalidad del estudio y durante los 30 días siguientes a la administración de la última dosis del estudio; entre los métodos anticonceptivos aceptables encontramos: un método de doble barrera (preservativo o diafragma con espermicida), el dispositivo intrauterino (DIU), el caso en el que la
pareja se haya sometido a una vasectomía o el uso anticonceptivos hormonales (orales, transdérmicos, implantados o inyectados); los pacientes con deficiencia de gonadotropina o esterilizados mediante una intervención quirúrgica o las mujeres postmenopáusicas durante al menos 1 año no están obligados a utilizar métodos anticonceptivos. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from participating in this study if they meet 1 or more of the following criteria:
a. patients with acute or chronic conditions or diseases that could confound results of the study or put the patient at undue risk as determined by the investigator
b. patients who have participated in another clinical trial with a new chemical/biological entity within 3 months of screening
c. patients with known active malignancy (excluding surgically removed basal cell carcinoma or carcinoma in situ of cervix)
d. patients with a previously treated pituitary tumor with evidence of tumor progression in the past year (evidence will be established by magnetic resonance imaging [MRI] or computerized tomography [CT] obtained within 3 months of screening or at screening. Patients will be excluded if they show any progression from a prior scan taken at least 12 months prior to the current scan).
e. patients with a new diagnosis of pituitary adenoma or other intracranial tumor within 12 months of screening
f. presence of Prader-Willi syndrome, Turner?s syndrome, untreated adrenal insufficiency, active acromegaly in the past 5 years, or active Cushing?s syndrome in the past year.
g. patients with known allergy or hypersensitivity to rhGH, human serum albumin (HSA), yeast-derived products, or any other component of the formulation
h. patients with previous signs or history of increased intracranial pressure (ICP) with rhGH treatment, or documented ICP or signs of ICP on fundoscopic examination at the time of screening (may be performed by investigator or referred to an ophthalmologist) (patients with previous history of ICP due to treated tumors that have resolved can be included in the study.)
i. patients with severe, clinically significant, persistent or recurring migraines, edema, or history or presence of carpal tunnel syndrome, or other nerve compression symptoms assessed as clinically important by the investigator
j. patients with untreated or poorly controlled stage 2 hypertension (systolic blood pressure [SBP] ?150 mmHg and/or diastolic blood pressure [DBP] ?90 mmHg).
k. patients with clinically significant abnormalities on the screening laboratory assessments, electrocardiogram (ECG), or physical examination that would confound the interpretation of the study or put the patient at undue risk of participation in the study as determined by the investigator
l. patients with type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus as indicated by a glycated hemoglobin (HbA1c) ?8%
m. patients who use anabolic steroids or corticosteroids, except for physiological maintenance doses used as treatment for patients with hormone deficiencies (limited use of low dose glucocorticoid preparations is allowed [eg, topical preparations]; inhaled budesonide will be permitted at a dose not to exceed 400 ?g/day for 3 days [total <1200 ?g/month] or equivalent.)
n. patients using weight reducing agents or appetite suppressants
o. women who are pregnant or nursing, or planning pregnancy during the study period
p. patients with active or known history of substance abuse that in the investigator?s opinion would affect compliance with the study
q. patients with known tendency to have injection site lipoatrophy |
Los pacientes quedarán excluidos del estudio si presentan uno o varios de los criterios siguientes:
a. pacientes con enfermedades agudas o crónicas que podrían alterar los resultados del estudio o poner al paciente en riesgo innecesariamente, según lo determine el investigador;
b. pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico con una nueva sustancia química o biológica en los 3 meses anteriores a la selección;
c. pacientes con neoplasias malignas activas conocidas (salvo carcinoma basocelular o carcinoma de cuello uterino localizado extirpados mediante intervenciones quirúrgicas);
d. pacientes con tumores hipofisarios cuya progresión durante el año previo esté documentada (dicha progresión deberá establecerse mediante una resonancia magnética (RM) o una tomografía axial
computerizada (TAC) en los 3 meses previos a la selección o en el momento de selección); se excluirá asimismo a aquellos pacientes que muestren algún signo de progresión con respecto a las pruebas de diagnóstico por la imagen hechas al menos 12 meses antes de la prueba del momento de la selección);
e. pacientes diagnosticados con adenoma hipofisario u otro tipo de tumor intracraneal en los 12 meses previos a la selección;
f. presencia del síndrome de Prader-Willi, del síndrome de Turner, de insuficiencia suprarrenal sin tratamiento, de acromegalia activa en los últimos 5 años o de síndrome de Cushing en el último año;
g. pacientes con antecedentes de alergia o hipersensibilidad a la rhGH, a la albúmina sérica humana (HSA), a productos derivados de levaduras o a cualquier otro componente de la formulación;
h. pacientes con antecedentes o signos previos de hipertensión intracraneal (HI) al recibir tratamiento con rhGH, HI documentada o signos de HI en la oftalmoscopia realizada en el momento de la selección (por el investigador o por un oftalmólogo designado) (los pacientes con antecedentes de HI por tumores tratados resueltos podrán ser incluidos en el estudio);
i. pacientes con migrañas intensas, significativas desde el punto de vista clínico, persistentes o recurrentes, edema, presencia o antecedentes del síndrome del túnel carpiano u otro tipo de síntomas causados por la compresión de nervios que el investigador considere importantes desde el punto de vista clínico;
j. pacientes con hipertensión de grado 2 (tensión arterial sistólica [TAS] >=150 mmHg y/o tensión arterial diastólica [TAD] >=90 mmHg sin tratamiento o mal controlada);
k. pacientes con anomalías clínicas significativas desde el punto de vista clínico en las pruebas de laboratorio, el electrocardiograma (ECG) o el reconocimiento físico realizados en el momento de la selección, que, a juicio del investigador, puedan alterar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en riesgo innecesariamente al participar en el estudio.
l. pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 o con diabetes mellitus de tipo 2 mal controlada, según indica el nivel de hemoglobina glucosilada: (HbA1c) >=8 %;
m. uso de esteroides anabolizantes o corticoesteroides, salvo en el caso de dosis de mantenimiento fisiológicas utilizadas en tratamientos para pacientes con carencias hormonales (se permitirá un uso limitado de glucocorticoides a dosis bajas [ej.: medicamentos de uso tópico] y el uso de inhaladores de budesonida, siempre que la dosis no supere los 400 ?g/día durante 3 días o una cantidad equivalente [en total, <1200 ?g/mes] );
n. uso de fármacos de adelgazamiento o anorexígenos;
o. mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o con intención de quedarse embarazadas durante el periodo del estudio;
p. pacientes que sufran o tengan antecedentes de drogodependencia que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento de las obligaciones derivadas del estudio;
q. pacientes con tendencia a la lipoatrofia en el lugar de inyección; |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Variables and Endpoints:
- adverse event reports throughout the study
- clinical laboratory test results
- vital sign measurements
- ECG findings and physical examination findings
- concomitant medication usage throughout the study
- changes in replacement hormones (thyroid-stimulating hormones [TSH], free T4, total T3)
- glucose homeostasis (HbA1c, fasting blood glucose, and insulin)
Tolerability Variables and Endpoints:
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment due to adverse events
- time to premature treatment discontinuation
- time to premature treatment discontinuation due to adverse events
- proportions of patients with injection site reactions
- proportion of patients with occurrence of lipoatrophy |
Variables y criterios de valoración de la seguridad:
- notificación de acontecimientos adversos durante el estudio;
- resultados de las pruebas clínicas de laboratorio;
- mediciones de las constantes vitales;
- resultados de los ECG y de los reconocimientos físicos;
- uso de fármacos concomitantes a lo largo del estudio;
- modificaciones de los tratamientos de reposición hormonal (hormona estimulante de la tiroides [TSH], tiroxina libre [T4], triyodotironina total [T3]);
- homeostasis de la glucosa (HbA1c, glucosa en sangre en ayunas e insulina).
Variables y criterios de valoración de la tolerabilidad:
- proporción de pacientes que suspenden anticipadamente el tratamiento;
- proporción de pacientes que suspenden anticipadamente el tratamiento por acontecimientos adversos;
- lapso de tiempo hasta la suspensión prematura del tratamiento;
- lapso de tiempo hasta la suspensión prematura del tratamiento por acontecimientos adversos;
- proporción de pacientes con reacciones en el lugar de inyección;
- proporción de pacientes que experimentan lipoatrofia. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. |
| A lo largo del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Variables and Endpoints:
- IGF-I SDS
- QOL: QOL in Adult Growth hormone-deficiency Assessment (QOL-AGHDA) and
EuroQol 5D (EQ5D-5L) questionnaires
- patient satisfaction/experience with injections
- adherence/compliance
- lipid profile |
Variables y criterios de valoración de la eficacia:
- PDE de IGF-I
- CdV: cuestionario de evaluación de la CdV en adultos con deficiencia de la hormona del crecimiento (QoLAGHDA) y cuestionario EuroQol 5D (EQ5D-5L);
- satisfacción del paciente con la experiencia de inyección;
- adhesión/ cumplimiento;
- lipidograma. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study. |
| A lo largo del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
Patients who complete the study will be contacted via telephone call 2 weeks after the final dose of study drug (2 weeks after the end of the study) for safety follow up. |
Última visita del último paciente
Los pacientes que completan el estudio serán contactados por teléfono 2 semanas después de la última dosis del medicamento en investigación (2 semanas después del final del estudio) para seguimiento de seguridad. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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