E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Growth hormone deficiency |
Ανεπάρκεια Αυξητικής Ορμόνης |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Growth hormone deficiency (GHD) is a medical condition, caused by problems arising in the pituitary gland, in which the body does not produce enough growth hormone (GH). |
Η Ανεπάρκεια Αυξητικής Ορμόνης (ΑΑΟ) είναι μία ιατρική κατάσταση, η οποία προκαλείται από τα προβλήματα που προκύπτουν στην υπόφυση, όπου το σώμα δεν παράγει αρκετή αυξητική ορμόνη (ΑΟ). |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10056438 |
E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare the safety and tolerability of weekly TV-1106 with daily Genotropin. |
Ο πρωτεύων στόχος της παρούσας μελέτης είναι η σύγκριση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της χορήγησης TV-1106 εβδομαδιαίως με την χορήγηση Genotropin ημερησίως. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives: The secondary objective of this study is to assess and compare weekly TV-1106 with daily Genotropin with regard to pharmacodynamic (IGF-I SDS) and exploratory efficacy variables and endpoints.
Exploratory Objectives: To assess and compare quality of life (QOL), injection experience satisfaction, and compliance of weekly TV-1106 with daily Genotropin. To explore potential correlation between genetic polymorphisms and response to TV-1106 (eg, pharmacokinetic, tolerability, and safety features) compared with Genotropin. To explore potential pharmacodynamic markers (as well as those in the secondary objective). |
Δευτερεύοντες στόχοι: Ο δευτερεύων στόχος της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση και η σύγκριση του TV-1106 όταν χορηγείται εβδομαδιαίως με το Genotropin όταν χορηγείται ημερησίως αναφορικά με φαρμακοδυναμικά (IGF-I SDS) και διερευνητικά τελικά σημεία και μεταβλητές αποτελεσματικότητας.
Διερευνητικοί στόχοι: Η αξιολόγηση και η σύγκριση της ποιότητας ζωής (QOL), της ικανοποίησης (ασθενούς) όσον αφορά στην εμπειρία με την ένεση και της συμμόρφωσης με τη χορήγηση TV-1106 εβδομαδιαίως και με τη χορήγηση Genotropin ημερησίως. Η διερεύνηση του πιθανού συσχετισμού μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και της απόκρισης στο TV-1106 (π.χ., φαρμακοκινητική, ανεκτικότητα και χαρακτηριστικά ασφάλειας) σε σύγκριση με το Genotropin. Η διερεύνηση των πιθανών φαρμακοδυναμικών δεικτών (καθώς επίσης και εκείνων στους δευτερεύοντες στόχους).
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomic substudy:
Patients who have consented to participate in the voluntary PGx substudy will have blood samples collected at visit 2 (or subsequent visits). The samples will be stored for use in analysis for the assessment of possible associations between genetic polymorphisms and response to TV-1106 in terms of safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Evaluations will be based on results obtained from the patients as a phenotypic group. |
Φαρμακογενομική Υπομελέτη:
Για τους ασθενείς που δίνουν τη συγκατάθεσή τους να συμμετάσχουν στην εθελοντική υπομελέτη PGx θα συλλεχθούν δείγματα αίματος στην επίσκεψη 2 (ή στις επακόλουθες επισκέψεις). Τα δείγματα θα αποθηκευτούν για να χρησιμοποιηθούν στην ανάλυση της αξιολόγησης των πιθανών συσχετισμών μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών και της απόκρισης στο TV-1106 από την άποψη των παραμέτρων ασφάλειας, φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής. Οι εκτιμήσεις θα βασίζονται στα αποτελέσματα που λήφθηκαν από τους ασθενείς ως φαινοτυπική ομάδα.
|
|
E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients may be included in the study if they meet all of the following criteria:
a. provision of written informed consent and agreement to comply with study requirements
b. males and females 18 years of age or over
c. body mass index (BMI) between 19 and 35 kg/m2 inclusive
d. diagnosis of adult GHD for at least 6 months, confirmed by medical record diagnostic testing specified by an accepted guidance (eg, Carroll 1998; Cook 2009; Ho 2007; Molitch 2011) in effect at the time of diagnosis or patients who have hypopituitarism from surgical resection
e. treated with a stable dose of daily rhGH for at least 3 months prior to screening
f. IGF-I SDS level between -0.5 and +1.5 at screening
g. stable, adequate doses of replacement hormones (adrenal, thyroid, estrogen, testosterone, vasopressin) for at least 3 months prior to screening as clinically judged by the investigator to be adequate patients who are not receiving glucocorticoid replacement therapy must have adequate adrenal function confirmed by adrenocorticotropic hormone (ACTH) stimulation test at screening
i. women of child-bearing potential must be willing to use a medically accepted method of contraception for the duration of the study and for 30 days after last study treatment. Acceptable methods of contraception include: double barrier method (condom or diaphragm with spermicide), intrauterine device (IUD), partner’s vasectomy, or steroidal contraceptive (oral, transdermal, implanted, injected). Patients who are gonadotropin deficient, surgically sterile, or at least 1 year post-menopausal are not required to use contraception. |
Διάγνωση και κριτήρια ένταξης Οι ασθενείς μπορούν να ενταχθούν στη μελέτη εάν πληρούν όλα τα παρακάτω κριτήρια:
α) Παροχή γραπτής ενημερωμένης συγκατάθεσης και συμφωνία συμμόρφωσης με τις απαιτήσεις της μελέτης.
β) Άρρενες και θήλεις ηλικίας 18 ετών και άνω.
γ) Δείκτης μάζας σώματος (BMI) μεταξύ 19 και 35 kg/m2 συνολικά
δ) Διάγνωση GHD ενηλίκων τουλάχιστον 6 μηνών, με βάση τις διαγνωστικές εξετάσεις του ιατρικού αρχείου σύμφωνα με εγκεκριμένες οδηγίες (π.χ., Carroll 1998• Cook 2009• Ho 2007• Molitch 2011) που ήταν σε ισχύ κατά τη στιγμή της διάγνωσης ή ασθενείς με υποϋποφυσισμό λόγω χειρουργικής εκτομής.
ε) Έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με σταθερή δόση καθημερινής rhGH για τουλάχιστον 3 μήνες πριν τη διαλογή.
στ) Ο SDS του IGF-I βρίσκεται μεταξύ -0,5 και +1,5 κατά τη διαλογή.
ζ) Λαμβάνουν σταθερές, επαρκείς δόσεις θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης (επινεφρίδια, θυρεοειδούς, οιστρογόνα, τεστοστερόνη, βαζοπρεσίνη) για τουλάχιστον 3 μήνες πριν τη διαλογή όπως κρίνεται κλινικά από τον ερευνητή ως επαρκείς.
η) Οι ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών πρέπει να διαθέτουν επαρκή λειτουργία των επινεφριδίων επιβεβαιωμένη από δοκιμασία διέγερσης με φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH) κατά τη διαλογή.
θ) Οι γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης πρέπει να επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν ιατρικά αποδεκτές μεθόδους αντισύλληψης για τη διάρκεια της μελέτης και για 30 ημέρες μετά τη τελευταία δόση της θεραπείας της μελέτης. Αποδεκτές μέθοδοι αντισύλληψης περιλαμβάνουν: μέθοδος διπλού φραγμού (προφυλακτικό ή διάφραγμα με σπερματοκτόνο), ενδομήτρια συσκευή (IUD), βαζεκτομή συντρόφου, ή αντισύλληψη με στεροειδή (από το στόμα, διαδερμικά, εμφύτευμα, με ένεση). Για τις ασθενείς με ανεπάρκεια γοναδοτροπινών, οι οποίες είναι στείρες με χειρουργική επέμβαση, ή βρίσκονται τουλάχιστον 1 έτος μετά την έναρξη της εμμηνόπαυσης δεν απαιτείται η χρήση αντισύλληψης.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from participating in this study if they meet 1 or more of the following criteria:
a. patients with acute or chronic conditions or diseases that could confound results of the study or put the patient at undue risk as determined by the investigator
b. patients who have participated in another clinical trial with a new chemical/biological entity within 3 months of screening
c. patients with known active malignancy (excluding surgically removed basal cell carcinoma or carcinoma in situ of cervix)
d. patients with a previously treated pituitary tumor with evidence of tumor progression in the past year (evidence will be established by magnetic resonance imaging [MRI] or computerized tomography [CT] obtained within 3 months of screening or at screening. Patients will be excluded if they show any progression from a prior scan taken at least 12 months prior to the current scan).
e. patients with a new diagnosis of pituitary adenoma or other intracranial tumor within 12 months of screening
f. presence of Prader-Willi syndrome, Turner’s syndrome, untreated adrenal insufficiency, active acromegaly in the past 5 years, or active Cushing’s syndrome in the past year.
g. patients with known allergy or hypersensitivity to rhGH, human serum albumin (HSA), yeast-derived products, or any other component of the formulation
h. patients with previous signs or history of increased intracranial pressure (ICP) with rhGH treatment, or documented ICP or signs of ICP on fundoscopic examination at the time of screening (may be performed by investigator or referred to an ophthalmologist) (patients with previous history of ICP due to treated tumors that have resolved can be included in the study.)
i. patients with severe, clinically significant, persistent or recurring migraines, edema, or history or presence of carpal tunnel syndrome, or other nerve compression symptoms assessed as clinically important by the investigator
j. patients with untreated or poorly controlled stage 2 hypertension (systolic blood pressure [SBP] ≥150 mmHg and/or diastolic blood pressure [DBP] ≥90 mmHg).
k. patients with clinically significant abnormalities on the screening laboratory assessments, electrocardiogram (ECG), or physical examination that would confound the interpretation of the study or put the patient at undue risk of participation in the study as determined by the investigator
l. patients with type 1 diabetes mellitus or poorly controlled type 2 diabetes mellitus as indicated by a glycated hemoglobin (HbA1c) ≥8%
m. patients who use anabolic steroids or corticosteroids, except for physiological maintenance doses used as treatment for patients with hormone deficiencies (limited use of low dose glucocorticoid preparations is allowed [eg, topical preparations]; inhaled budesonide will be permitted at a dose not to exceed 400 μg/day for 3 days [total <1200 μg/month] or equivalent.)
n. patients using weight reducing agents or appetite suppressants
o. women who are pregnant or nursing, or planning pregnancy during the study period
p. patients with active or known history of substance abuse that in the investigator’s opinion would affect compliance with the study
q. patients with known tendency to have injection site lipoatrophy |
Κριτήρια αποκλεισμού: Οι ασθενείς θα αποκλειστούν και δεν θα συμμετάσχουν στην παρούσα μελέτη εάν πληρούν 1 ή περισσότερα από τα παρακάτω κριτήρια:
α) Ασθενείς με οξείες ή χρόνιες παθήσεις ή νόσους που μπορεί να αλλοιώσουν τα αποτελέσματα της μελέτης ή να θέσουν τον ασθενή σε αδικαιολόγητο κίνδυνο όπως καθορίζεται από τον ερευνητή.
β) Ασθενείς που έχουν συμμετάσχει σε άλλη κλινική δοκιμή με ένα νέο χημικό/βιολογικό συστατικό 3 μήνες πριν από τη διαλογή.
γ) Ασθενείς με γνωστή ενεργή κακοήθεια (αποκλείεται το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα το οποίο έχει χειρουργικά αφαιρεθεί ή το καρκίνωμα in situ του τραχήλου της μήτρας).
δ) Ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία υποφυσιακού όγκου με ένδειξη αύξησης του όγκου τον τελευταίο χρόνο (η ένδειξη θα αποδειχθεί μέσω απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού [MRI] ή υπολογιστικής τομογραφίας [CT] που λήφθηκε τους προηγούμενους 3 μήνες πριν από τη διαλογή ή κατά τη διαλογή. Οι ασθενείς θα αποκλειστούν εάν δείξουν οποιαδήποτε αύξηση όγκου από την προηγούμενη απεικόνιση η οποία λήφθηκε τουλάχιστον 12 μήνες πριν την τρέχουσα απεικόνιση).
ε) Ασθενείς με νέα διάγνωση υποφυσιακού αδενώματος ή άλλου ενδοκρανιακού όγκου 12 μήνες πριν από τη διαλογή.
στ) Παρουσία συνδρόμου Prader-Willi, συνδρόμου Turner, μη θεραπευμένη επινεφριδιακή ανεπάρκεια, ενεργό ακρομεγαλία τα τελευταία 5 έτη, ή ενεργό σύνδρομο Cushing τον τελευταίο χρόνο.
ζ) Ασθενείς με γνωστή αλλεργία ή υπερευαισθησία στην rhGH, στην ανθρώπινη αλβουµίνη ορού (HSA), στα προϊόντα που παράγονται από ζυμομύκητα, ή σε άλλο συστατικό του σκευάσματος.
η) Ασθενείς με προηγούμενα σημεία ή ιστορικό αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης (ICP) υπό θεραπεία με rhGH, ή τεκμηριωμένη ICP ή σημεία ICP στην εξέταση βυθοσκόπησης τη στιγμή της διαλογής (μπορεί να εκτελεστεί από τον ερευνητή ή να παραπεμφθούν σε οφθαλμίατρο) (ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ICP λόγω υποβολής σε θεραπεία για όγκο η οποία έχει επιλυθεί μπορούν να συμπεριληφθούν στη μελέτη).
θ) Ασθενείς με σοβαρές, κλινικά σημαντικές, επίμονες ή υποτροπιάζουσες ημικρανίες, οίδημα, ή ιστορικό ή παρουσία συνδρόμου καρπιαίου σωλήνος ή άλλων συνδρόμων νευροσυμπίεσης τα οποία αξιολογήθηκαν ως κλινικά σημαντικά από τον ερευνητή.
ι) Ασθενείς με μη θεραπευμένη ή ανεπαρκώς ελεγχόμενη υπέρταση σταδίου 2 (συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] ≥150 mmHg ή/και διαστολική αρτηριακή πίεση [DBP] ≥90 mmHg).
κ) Ασθενείς με κλινικά σημαντικές παθολογικές τιμές στις εργαστηριακές αξιολογήσεις διαλογής, στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) ή στη σωματική εξέταση, οι οποίες θα μπορούσαν να αλλοιώσουν την ερμηνεία της μελέτης ή να θέσουν τον ασθενή σε αδικαιολόγητο κίνδυνο κατά τη συμμετοχή του στη μελέτη όπως καθορίζεται από τον ερευνητή.
λ) Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή ανεπαρκώς ελεγχόμενο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 όπως φαίνεται από την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) ≥8%
μ) Ασθενείς που χρησιμοποιούν αναβολικά στεροειδή ή κορτικοστεροειδή, εκτός από τις φυσιολογικές δόσεις συντήρησης που χρησιμοποιούνται ως θεραπεία για ασθενείς με ορμονικές διαταραχές (επιτρέπεται η περιορισμένη χρήση χαμηλών δόσεων παρασκευασμάτων γλυκοκορτικοειδών [π.χ., τοπικά παρασκευάσματα]• η εισπνεόμενη βουδεσονίδη θα επιτρέπεται σε δόση που δεν υπερβαίνει τα 400 μg/ημέρα για 3 ημέρες [σύνολο <1200 μg/μήνα] ή ισοδύναμο).
ν) Ασθενείς που χρησιμοποιούν παράγοντες που συμβάλλουν στην απώλεια βάρους ή κατασταλτικά ορέξεως.
ξ) Γυναίκες που είναι έγκυες ή θηλάζουν, ή προγραμματίζουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης.
ο) Ασθενείς με ενεργό ή γνωστό ιστορικό κατάχρησης ουσιών, το οποίο σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή θα μπορούσε να επηρεάσει τη συμμόρφωση με τη μελέτη.
π) Ασθενείς με γνωστή τάση λιποατροφίας στο σημείο της ένεσης.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Variables and Endpoints:
- adverse event reports throughout the study
- clinical laboratory test results
- vital sign measurements
- ECG findings and physical examination findings
- concomitant medication usage throughout the study
- changes in replacement hormones (thyroid-stimulating hormones [TSH], free T4, total T3)
- glucose homeostasis (HbA1c, fasting blood glucose, and insulin)
Tolerability Variables and Endpoints:
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment
- proportion of patients who prematurely discontinue treatment due to adverse events
- time to premature treatment discontinuation
- time to premature treatment discontinuation due to adverse events
- proportions of patients with injection site reactions
- proportion of patients with occurrence of lipoatrophy |
Μεταβλητές ασφάλειας και τελικά σημεία:
• αναφορές ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διάρκεια της μελέτης
• αποτελέσματα κλινικών εργαστηριακών εξετάσεων
• μετρήσεις ζωτικών σημείων
• ευρήματα ΗΚΓ και ευρήματα σωματικής εξέτασης
• χρήση συνοδούς φαρμακευτικής αγωγής κατά τη διάρκεια της μελέτης
• αλλαγές στις ορμόνες υποκατάστασης (θυρεοειδοτρόπος ορμόνη [TSH], ελεύθερη T4, ολική T3)
• ομοιόσταση γλυκόζης (HbA1c, γλυκόζη αίματος νηστείας και ινσουλίνη)
Μεταβλητές ανεκτικότητας και τελικά σημεία
• αναλογία ασθενών με πρόωρη διακοπή της θεραπείας
• αναλογία ασθενών με πρόωρη διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων
• χρόνος έως την πρόωρη διακοπή της θεραπείας
• χρόνος έως την πρόωρη διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων
• αναλογία ασθενών με αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης
• αναλογία ασθενών με εμφάνιση λιποατροφίας
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study. |
Καθ 'όλη τη μελέτη. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy Variables and Endpoints:
- IGF-I SDS
- QOL: QOL in Adult Growth hormone-deficiency Assessment (QOL-AGHDA) and
EuroQol 5D (EQ5D-5L) questionnaires
- patient satisfaction/experience with injections
- adherence/compliance
- lipid profile |
Μεταβλητές αποτελεσματικότητας και τελικά σημεία:
• IGF-I SDS
• QOL (ποιότητα ζωής) : τα ερωτηματολόγια αξιολόγησης QOL σε Ενήλικες με Ανεπάρκεια της Αυξητικής Ορμόνης (QOL-AGHDA) και το EuroQol 5D (EQ5D-5L)
• ικανοποίηση/εμπειρία ασθενούς με την ένεση
• τήρηση (θεραπείας)/συμμόρφωση
• λιπιδικό προφίλ
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the study. |
Καθ 'όλη τη μελέτη. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 73 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Austria |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
Croatia |
Czech Republic |
France |
Georgia |
Germany |
Greece |
Hungary |
Israel |
Italy |
Lithuania |
Mexico |
Peru |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Slovakia |
Slovenia |
Spain |
Sweden |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS
Patients who complete the study will be contacted via telephone call 2 weeks after the final dose of study drug (2 weeks after the end of the study) for safety follow up. |
ΤΕΤΑ
Θα πραγματοποιείτε τηλεφωνική επικοινωνία με τους ασθενείς οι οποίοι ολοκληρώνουν τη μελέτη 2 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση του φαρμάκου της μελέτης (2 εβδομάδες μετά το πέρας της μελέτης) για την παρακολούθηση της ασφάλειας. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |