| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| colorectal cancer |
| Cáncer colorrectal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010023 |
| E.1.2 | Term | Colorectal neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: To estimate the MTD(s) and/or RP2D(s) of the triple combination of WNT974, LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant CRC harboring upstream Wnt pathway mutations.
Phase II: To estimate the preliminary anti-tumor activity of the RP2D(s) of WNT974 in combination with LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant CRC harboring upstream Wnt pathway mutations.
Note: Further enrollment to the study has been discontinued as of 21 March 2016. Therefore, references to phase II study design and objectives are no longer relevant. |
Fase Ib: Calcular la(s) DMT(s)/DRF2(s) de la combinación triple de WNT974, LGX818 y cetuximab en pacientes con CCRm-BRAFv600 mutado, KRAS no mutado (WT) portadores de mutaciones upstream en la vía de señalización Wnt, medido con la incidencia de toxicidades limitantes de dosis (TLD) y con la exposición a WNT974 y a LGX818, medido con parámetros PK.
Fase II: Calcular la actividad antitumoral preliminar a la(s) DRF2 de la combinación de WNT974, LGX818 y cetuximab, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAFv600 portadores de mutaciones upstream en la vía de señalización Wnt, basado en la tasa de respuesta global (TRG).
Nota: Con fecha de 21 de marzo de 2016 se ha suspendido el reclutamiento en el estudio. Así pues, las referencias al diseño del estudio y los objetivos de la fase II ya no son pertinentes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess additional parameters of clinical activity of WNT974 in combination with LGX818 and cetuximab in BRAFV600-mutant mCRC with evidence of upstream Wnt pathway activation.
Phase Ib/II: To characterize the safety and tolerability of WNT974 in combination with LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant mCRC with evidence of upstream Wnt pathway activation
Phase Ib/II: To characterize the pharmacokinetics (PK) of WNT974, its pharmacologically active metabolite LHA333, and LGX818 when used in combination therapy with cetuximab
Phase Ib/II: To assess the pharmacodynamic effect of WNT974, LGX818 in combination with cetuximab and a potential relationship with clinical outcome (ORR) |
? Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de WNT974 en combinación con LGX818 y cetuximab en pacientes con CCRm-BRAFv600 mutado con evidencia de activación upstream de la vía de señalización Wnt, evaluado con la incidencia y la severidad de acontecimientos adversos.
Caracterizar la farmacocinética (PK) de WNT974, su metabolito farmacológicamente activo, LHA333, y LGX818 cuando se utilizan en terapia combinada con cetuximab, medido con la concentración plasmática.
Determinar el perfil farmacodinámico (PD) de WNT974, en combinación con LGX818 y cetuximab en pacientes con CCRm - BRAFv600 mutado y la posible relación con los resultados clínicos, medido con biomarcadores de la activación de las vías de señalización Wnt y RTK-MAPK.
Evaluar parámetros adicionales de la actividad clínica de WNT974 en combinación con LGX818 y cetuximab en CCRm - BRAFv600 mutado con evidencia de activación upstream en la vía de señalización Wnt |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female aged ? 18 years
Histological or cytological confirmed metastatic colorectal cancer
Written documentation of KRAS wild-type status and BRAFV600-mutation with RNF43 mutation and/or RSPO fusion.
Progression of disease after at least one prior standard of care regimen or intolerant to irinotecan based regimens.
Availability of a representative tumor specimen (primary or metastatic, archival or newly obtained).
Measurable disease as per RECIST v1.1
Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status ? 2 |
? Pacientes hombres o mujeres con edades ? 18 años
Confirmación histológica o citológica de cáncer colorrectal metastásico
Documentación por escrito del estado de KRAS no mutado y de mutación BRAFV600 con mutación RNF43 y/o fusión RSPO.
Progresión de la enfermedad después de por lo menos un régimen de tratamiento estándar previo o intolerancia a regímenes basados en irinotecan.
Disponibilidad de una muestra de tumor representativa (primaria o metastásica, almacenada o de nueva obtenciónnueva obtención).
Enfermedad medible según RECIST v1.1
Estado funcional del grupo de oncología cooperativo del este (ECOG) ? 2 |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Phase II only: Prior treatment with RAF inhibitors, Wnt pathway inhibitors, cetuximab, panitumumab, and/or other EGFR inhibitors.
Note: Further enrollment to the study has been discontinued as of 21 March 2016. Therefore, references to phase II study design and objectives are no longer relevant.
Symptomatic brain metastasis. Patients previously treated or untreated for these conditions that are asymptomatic in the absence of corticosteroid and anti-epileptic therapy are allowed to enroll.
Current treatment with medications or consuming foods that are strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5 or herbal medications and that cannot be discontinued at least one week prior to the start of treatment.
Symptomatic or untreated leptomeningeal disease
Acute or chronic pancreatitis
Clinically significant cardiac disease
Patients with any of the following laboratory values at Screening/baseline.
Absolute neutrophil count (ANC) <1,500/mm3
Platelets < 100,000/mm3
Hemoglobin < 9.0 g/dL
Serum creatinine >1.5 x ULN or calculated or directly measured CrCl < 50% lower limit of normal
Serum total bilirubin >1.5 x ULN
AST/SGOT and/or ALT/SGPT > 2.5 x ULN, (> 5 x ULN if liver metastases present)
Patients with impaired hepatic function as defined by Childs-Pugh class B or C.
Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of oral WNT974/LGX818. |
Sólo fase II: Tratamiento previo con inhibidores de RAF, inhibidores de la vía de señalización Wnt, cetuximab, panitumumab y/u otros inhibidores de EGFR.
Nota: Con fecha de 21 de marzo de 2016 se ha suspendido el reclutamiento en el estudio. Así pues, las referencias al diseño del estudio y los objetivos de la fase II ya no son pertinentes.
Metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes tratados previamente o no tratados para estas condiciones que sean asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepiléptica podrán ser incluidos.
Tratamiento actual con medicaciones o consumo de alimentos que sean inhibidores potentes o inductores de CYP3A4/5 o medicaciones herbales, y que no puedan ser suspendidos por lo menos una semana antes de iniciar el tratamiento. (Véase Apartado 6.4.3 para la guía sobre medicación prohibida).
Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada
Pancreatitis aguda o crónica
Enfermedad cardíaca clínicamente significativa
Pacientes con alguno de los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección/basal.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1.500/mm3
- Plaquetas < 100.000/mm3
- Hemoglobina < 9.0 g/dL
- Creatinina sérica >1.5 x LSN o CrCl < 50% del límite inferior de normalidad medido directamente o calculado
- Bilirrubina sérica total >1.5 x LSN
- AST/SGOT y/o ALT/SGPT > 2.5 x LSN, (> 5 x LSN, si existen metástasis hepáticas)
Pacientes con deterioro de la función hepática, definido por Childs-Pugh de clase B o C.
Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de WNT974/LGX818 oral. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Phase Ib: To estimate the MTD(s)/RP2D(s) of the triple combination of WNT974, LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant, KRAS wild-type (WT) mCRC harboring upstream Wnt pathway mutations, as measured by incidence of dose-limiting toxicities (DLTs) and exposure to WNT974 and LGX818 as measured by PK parameters.
2. Phase II: To estimate the preliminary anti-tumor activity at the RP2D(s) of the combination of WNT974, LGX818 and cetuximab, in patients with BRAFV600-mutant metastatic colorectal cancer harboring upstream Wnt pathway mutations, based on the Overall Response Rate (ORR). Note: Further enrollment to the study has been discontinued as of 21 March 2016. Therefore, references to phase II study design and objectives are no longer relevant. |
1. Fase Ib: Estimar la MTD /RP2D de la triple combinación de WNT974, LGX818 y cetuximab en pacientes con BRAFV600-mutante, KRAS de tipo salvaje (WT) CCRm albergar mutaciones vía Wnt hacia arriba, según la medición por incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLTs) y la exposición a WNT974 y LGX818 medida por parámetros farmacocinéticos.
2. Fase II: Estimar la actividad antitumoral preliminar en la RP2D (s) de la combinación de WNT974, LGX818 y cetuximab, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico-BRAFV600 mutante que albergan mutaciones vía Wnt hacia arriba, en base a la Tasa de respuesta global (ORR). Nota: Con fecha de 21 de marzo de 2016 se ha suspendido el reclutamiento en el estudio. Así pues, las referencias al diseño del estudio y los objetivos de la fase II ya no son pertinentes. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary Endpoint 1=12 months
Primary Endpoint 2=30 months |
Variable principal 1=12 meses;
Variable principal 2: 30 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. To characterize the safety and tolerability of WNT974 in combination with LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant mCRC with evidence of upstream Wnt pathway activation, as assessed by the incidence and severity of adverse events.
2. To characterize the pharmacokinetics (PK) of WNT974, its pharmacologically active metabolite, LHA333, and LGX818 when used in combination therapy with cetuximab, as measured by plasma concentration.
3. To determine pharmacodynamic (PD) profile of WNT974, in combination with LGX818 and cetuximab in patients with BRAFV600-mutant mCRC and potential relationship with clinical outcome, as measured by biomarkers of activation for Wnt and RTK-MAPK pathways.
4. To assess additional parameters of clinical activity of WNT974 in combination with LGX818 and cetuximab in BRAFV600-mutant mCRC with evidence of upstream Wnt pathway activation |
1. Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de WNT974 en combinación con LGX818 y cetuximab en pacientes con CCRm BRAFV600 mutante con evidencia de activación de la vía Wnt hacia arriba, según la evaluación de la incidencia y la gravedad de los acontecimientos adversos.
2. Para caracterizar la farmacocinética (PK) de WNT974, su metabolito farmacológicamente activo, LHA333, y LGX818 cuando se utiliza en terapia de combinación con cetuximab, según lo medido por la concentración en plasma.
3. Para determinar farmacodinámica (PD) el perfil de WNT974, en combinación con LGX818 y cetuximab en pacientes con CCRm BRAFV600-mutante y la relación potencial con el resultado clínico, tal como se mide por los biomarcadores de activación para las vias Wnt y RTK-MAPK.
4. Evaluar parámetros adicionales de la actividad clínica de WNT974 en combinación con LGX818 y cetuximab en CCRm BRAFV600-mutante con evidencia de activación de la vía Wnt hacia arriba |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time evaluation secondary Endpoint 1 = 30 months
Time evaluation seconday Endpoint 2 = 30 months
Time evaluation secondary Endpoint 3 =32 months
Time evaluation secondary Endpoint 4 =36 months |
tiempo de evaluación variable secundaria 1=30 meses,
tiempo de evaluación Variable secundaria 2=30 meses,
tiempo de evaluación Variable secundaria 3=32 meses,
tiempo de evaluación Variable secundaria42=36 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of study will be upon completion of the survival follow-up period of the last patient treated with the combination of WNT974, LGX818 and cetuximab. |
| El fin del estudio será una vez finalizado el periodo de seguimiento de supervivencia del último paciente tratado con la combinación de WNT974, LGX818 y cetuximab. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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