| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced and/ or Metastatic Solid Tumors |
| Tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid Cancers |
| Canceres sólidos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065143 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part IA:
- safety, tolerability of sequential single-dose (SD) RO7009789 intravenous (IV) and MPDL3280A (here: MPDL)
- safety, tolerability of sequential SD RO7009789 subcutaneous (SC) and MPDL
- single-agent MTD of RO7009789 SC
- preferred route of sequential RO7009789 (IV vs SC) and MPDL
- recommended SC dose of RO7009789 in combo with vaccines
Part IB:
- safety, tolerability of single combo of RO7009789 (IV and SC) and MPDL
- MTD of RO7009789 (IV and SC) in combo with MPDL
- recommended Part II dose of RO7009789 for multiple concomitant treatment with MPDL
- preferred route (IV vs. SC) of RO7009789 in combo with MPDL
Part II:
- safety, tolerability of multiple administrations of RO7009789 (IV or SC) in combo with MPDL
- optimal schedule of RO7009789 in combo with MPDL
- Recommended Phase II Dose of RO7009789 for multiple combo treatment with MPDL
Part III:
- clinical activity of RO7009789 in combo with MPDL in tumor types identified in Part II |
IA: -seguridad,tolerancia admon. secuencial dosis única RO7009789 (IV) y MPDL3280A -seguridad,tolerancia admon. secuencial dosis única RO7009789 (SC) y MPDL3280A -Determinar DMT RO7009789 administrado SC agente único -Selecc. vía admon preferida (IVvs.SC) de RO7009789 -Determinar dosis recomendada de RO7009789 administrado SC uso con vacunas
IB: -seguridad,tolerancia dosis única de RO7009789 (IV y SC) administrado con MPDL3280A -Determinar DMT de RO7009789 (IV y SC) con MPDL3280A -Determinar dosis de RO7009789 recomendada parte II admon. concomitante con MPDL3280A -Selecc. vía admon. preferida (IVvs.SC) de RO7009789 admon. con MPDL3280A
II: -seguridad,tolerancia admon. dosis múltiples de RO7009789 (IV o SC) con MPDL3280A -Identif. esquema admón. óptimo de RO7009789 con MPDL3280A -Determinar dosis de RO7009789 recomendada parte II admon. múltiple de forma concomitante con MPDL3280A
III: -Evaluar actividad clínica de RO7009789 con MPDL3280A en tipos tumores identificados en parte II |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Parts IA,IB:
-PK IV and SC RO7009789 SD (IA) and in combo with MPDL (IB)
-PK MPDL after RO7009789 (IA) and in combo with RO7009789 (IB)
-PD biomarkers of immune-modulatory and anti-tumor activity of RO7009789 SD (IA) and in combo with MPDL (IB)
-PK/PD rel.ships of IV and SC RO7009789 SD (IA) and in combo with MPDL (IB)
-immunogenic potential RO7009789 and/or MPDL by measuring ADA and assessing their relationship with other outcome measures (IA; IB)
-clinical activity RO7009789 in combo with MPDL (IB)
Parts II,III:
-PK multiple dose (MD) RO7009789 in combo with MPDL (II; III)
-PK MD MPDL in combo with RO7009789 (II; III)
-PD biomarker of the immune-modulatory and anti-tumor activity of RO7009789 in combo with MPDL (II; III)
-PK/PD rel.ships RO7009789 and MPDL in a MD setting (II; III)
-immunogenic potential RO7009789 and/or MPDL by measuring ADA and assessing their
relationship with other outcome measures (II; III)
-clinical activity RO7009789 in combo with MPDL (II) |
Parte IA, IB: -Farmacocinética RO7009789 IV y SC con MPDL3280A -Farmacocinética de MPDL3280A administrado después de RO7009789
-Evaluar biomarcadores efecto inmunomodulador y actividad antitumoral de RO7009789 con MPDL3280A -Investigar relaciones FC y FD en IV y SC tras admon. de RO7009789 con MPDL3280A -Definir potencial inmunogénico de RO7009789 y/o MPDL3280A por determinación de anticuerpos con variables de valoración -Actividad clínica de RO7009789 con MPDL3280A
Parte II y III:
-Farmacocinética dosis múltiples RO7009789 con MPDL3280A -Farmacocinética dosis múltiples de MPDL3280A con RO7009789
-Definir biomarcadores de uso de indicadores FD efecto inmunomodulador y actividad antitumoral de RO7009789 administrados con MPDL3280A
- Investigar relaciones FC y FD administrados dosis múltiples de RO7009789 con MPDL3280A -potencial inmunogénico RO7009789 y/o MPDL3280A por determinación de anticuerpos con variables de valoración - Investigar actividad clínica RO7009789 con MPDL3280A |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed diagnosis of locally advanced and/or metastatic solid tumors, which are not amenable to standard therapy
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
- Life expectancy >/= 16 weeks
- Adequate hematologic and end organ function
- Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
- Ability to comply with the collection of tumor biopsies; tumors must be accessible for biopsy
- Agreement to use effective methods of contraception per the protocol requirements; female patients of childbearing potential must have a negative pregnancy test (urine/serum) within seven days prior to the first study drug administration |
- Presentar tumores sólidos localmente avanzados y/o metastásicos, cuyo diagnóstico ha sido confirmado histológicamente, que no pueden ser tratados con terapia estándar (los pacientes con CMPN serán excluidos de la parte I del estudio)
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
- Esperanza de vida mayor o igual a 16 semanas
- Presentar función hematológica y de órganos diana adecuada
- Presentar enfermedad medible, de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (las lesiones previamente irradiadas no se considerarán lesiones diana)
- Capacidad para que se puedan realizar las biopsias tumorales en los momentos previstos. Los tumores deben ser accesibles a biopsia.
- Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces; las mujeres potencialmente fértiles deben presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo (en orina/o suero) realizada en los 7 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Diagnosis of non-small cell lung cancer (NSCLC) (excluded from Part I only)
- Any approved anti-cancer therapy that includes chemotherapy, hormonal therapy, or radiotherapy within 2 weeks prior to the first dose of study treatment; the following is, allowed: Palliative radiotherapy for bone metastases </= 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Adverse events from prior anti-cancer therapy that have not resolved to </= Grade 1 except for any grade alopecia and </= Grade 2 peripheral neuropathy
- Bisphosphonate therapy for symptomatic hypercalcemia. Use of bisphosphonate therapy for other reasons allowed. Patients receiving denosumab prior to enrollment must be willing to receive a bisphosphonate while on study.
- Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites that require recurrent drainage procedures (at least one monthly). Patients with indwelling catheters are allowed.
- Known clinically significant liver disease which includes active viral, alcoholic, or other hepatitis, cirrhosis, fatty liver, and inherited liver disease
- History (within the previous year) of congestive heart failure, stroke, arrhythmia, or myocardial infarction
- History of peripheral venous thrombosis or thromboembolic event (within 12 months prior to Cycle 1 Day 1)
- Significant cardio- or cerebrovascular disease within 6 months prior to Cycle 1 Day 1
- Known hereditary or acquired coagulopathies
- Clinically meaningful proteinuria
- Requiring dialysis
- Known primary CNS malignancy or symptomatic or untreated CNS metastases: patients with asymptomatic-treated CNS metastases may be enrolled after consultation with the Medical Monitor, provided they meet the following criteria:
? Radiographic demonstration of improvement upon completion of CNS-directed therapy and no evidence of interim progression between completion of CNS-directed therapy and the screening radiographic study
? No stereotactic radiation or whole-brain radiation within 28 days prior to Cycle 1 Day 1
- Allergy or hypersensitivity to components of the RO7009789 formulation or to components of MPDL3280A formulation
- History of autoimmune diseases
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, pneumonitis (excluding infectious disease-induced), organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis. History of radiation pneumonitis in the radiation field (fibrosis) is permitted.
- Patients with HIV infection, active hepatitis B (chronic or acute), or hepatitis C infection
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Signs or symptoms of infection within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Received oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1. Patients receiving prophylactic antibiotics are eligible.
- Major surgical procedure within 28 days prior to Cycle 1 Day 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
- Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before Cycle 1 Day 1 or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
- Malignancies other than disease under study within 3 years prior to Cycle 1 Day 1 with the exception of those with a negligible risk of metastasis or death and with expected curative outcome
- Prior treatment with anti-CTLA4, anti-PD-1, or anti-PD-L1 therapeutic antibody
- Previous treatment with any other compound that targets CD40
- Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 times the half-life of the drug, whichever is shorter, prior to Cycle 1 Day 1
- Treatment with investigational agent within 4 weeks prior to Cycle 1 Day 1 (or within 5 times the half-life of the investigational product, whichever is longer)
- Concomitant treatment with anticoagulants except low dose molecular weight heparin for prophylactic purposes
- Treatment with systemic immunosuppressive medications within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1
- Patients who have received acute, low-dose, systemic immunosuppressant medications may be enrolled in the study after discussion with and approval by the Medical Monitor. The use of inhaled corticosteroids and the use of mineralocorticoids for patients with orthostatic hypotension or adrenocortical insufficiency is allowed.
- History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
- Patients with prior allogeneic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation
- Any other diseases, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug or that may affect the interpretation of the results or render the patient at high risk from treatment complications |
- CPNM diagnosticado (se excluirán sólo de la parte I)
-Haber recibido cualquier terapia anticancerosa aprobada, incluyendo quimioterapia, hormonoterapia o radioterapia, en las 2 semanas previas a la admon.de la primera dosis del tratamiento del estudio; está permitido: Radioterapia paliativa para metástasis óseas menor o igual a 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1
-AE causados por Tto.previo para el cáncer q no hayan remitido a grado menor o igual a 1, excepto alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica d grado menor o igual a 2
-Tto. con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite uso de bisfosfonatos otras indicaciones. Pacientes q reciban denosumab antes de ser incluidos en estudio deben estar dispuestos y ser aptos para recibir en su lugar un bisfosfonato mientras estén en el estudio.
-Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados q requieran procedimientos d drenaje repetidos una vez al mes o más frecuentes. Se permite la inclusión de pacientes que lleven catéteres permanentes.
- Enfermedad hepática clínicamente documentada, incluyendo hepatitis viral, alcohólica o de otra etiología, activa en la actualidad, cirrosis, esteatosis hepática y enfermedad hepática hereditaria
-Anteced. de insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, arritmias o infarto de miocardio en el último año
-Anteced. de trombosis venosa periférica o episodios de tromboembolia (en los 12 meses previos al día 1 del ciclo 1)
- Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa en los 6 meses previos al día 1 del ciclo 1
- Coagulopatías hereditarias o adquiridas documentadas
- Proteinuria clínicamente significativa
- Pacientes q requieran diálisis
- Pacientes con neoplasias primarias del SNC o metástasis del SNC sintomáticas o no tratadas que estén documentadas.
Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC tratadas podrán ser incluidos en el estudio tras consultar con el monitor médico, si cumplen los criterios: Deben presentar mejoría, demostrada radiográficamente, tras completar la terapia específica para el SNC y no evidenciar progresión intermedia entre la terminación de la terapia y estudio radiográfico en el período de selección. No deben haber recibido radioterapia estereotáctica o en el cerebro en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1
- Antecedentes de enfermedades autoinmunes
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (excepo que esté inducida por enfermedad infecciosa), neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en el TAC de tórax realizado en el período de selección
Está permitida la inclusión en el estudio de pacientes con antecedentes de neumonía inducida por radiación en el campo irradiado (fibrosis).
- Pacientes con infección por VIH, hepatitis B activa (crónica o aguda) o hepatitis C
- Tuberculosis activa
- Infecciones severas en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1
- Signos o síntomas de infección en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
- Administración de antibióticos orales o IV en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1. Los pacientes que estén recibiendo antibióticos con fines profilácticos
- Procedimientos de cirugía mayor en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente sean necesarios en el transcurso del estudio
- Pacientes que han recibido vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o que previsiblemente requerirán dichas vacunas durante el estudio
-Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio en los 3 años previos al día 1 del ciclo 1, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte, que hayan sido tratadas con intención curativa
-Tto previo con anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti PD-1 o anti PD-L1
-Tto previo con cualquier otro agente dirigido contra CD40
- Tto sistémico con agentes inmunoestimuladores en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o durante 5 semividas del fármaco, dependiendo de lo que sea más corto
-Tto con un agente en investigación en las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 (o durante 5 semividas del fármaco, dependiendo de lo que sea más prolongado)
-Tto concomitante con anticoagulantes, exceptuando heparinas de bajo peso molecular si se administran con fines profilácticos
-Tto. sistémico con inmunosupresores en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1
Los pac. q hayan recibido tratamiento sistémico agudo con dosis bajas de inmunosupresorespueden ser incluidos en el estudio tras consultarlo con el monitor médico y después de q éste dé su aprobación. Permitido el uso de corticosteroides y de mineralocorticoides por vía inhalatoria en pac. con hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal.
- Anteced. d reacciones alérgicas severas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
a) Safety (composite outcome measure): Incidence and severity of adverse events and infusion-related reactions, incidence of autoantibodies, incidence of ADAs; changes in vital signs, physical findings, ECG findings, and clinical laboratory results
b) Incidence and severity of dose-limiting toxicities (DLTs) |
a) Seguridad: Incidencia y severidad de los acontecimientos adversos y las reacciones relacionadas con la infusión, incidencia de autoanticuerpos, Incidencia de ADAs, cambios en las constantes vitales, hallazgos de la exploración física, ECG y resultados de las pruebas de laboratorio clínico
b)Incidencia y características de las TLD |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) - Timeframe: 36 months
b) - Timeframe: 15 months (Part 1) |
a) Duración: 36 meses.
b) Duración parte I: 15 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
c) Pharmacokinetic profile and parameters derived from the concentration-time curve following i.v. infusion of RO7009789 [AUC, Cmax, Cmin, CL, volume of distribution at steady state, half-life] (composite outcome measure)
d) Pharmacokinetic profile and parameters derived from the concentration-time curve following s.c. administration of RO7009789 [AUC, Cmax, time to Cmax (Tmax), Cmin, apparent clearance CL/F, volume of distribution (V/F), t1/2] (composite outcome measure)
e) Pharmacokinetic profile and and parameters derived from the concentration-time curve following i.v. or s.c. administration of RO7009789 [AUC, Cmax, Cmin, volume of distribution at steady state, half-life] (composite outcome measure)
f) Pharmacokinetic profile and parameters derived from the concentration-time curve following IV infusion of MPDL3280A [Cmax, Cmin] (composite outcome measure)
g) Pharmacodynamics: levels of circulating Ki67+ T-cell levels
h) Pharmacodynamics: change in 18F-fluorothymidine (FLT) uptake by spleen
i) Pharmacodynamics: change in CD8+ cells tumor-infiltration levels
k) Pharmacodynamics: PD-L1 expression levels on tumor, immune-filtrating cells
l) Efficacy [Best overall response rate, objective response rate, disease control rate, duration of objective response, progression-free survival] (composite outcome measure)
m) Overall survival |
c) variables de valoración farmacocinéticas tras la infusión IV de RO7009789 (cuando sea procedente): Área bajo la curva de la concentración-tiempo (AUC), Concentración sérica máxima (Cmax), Concentración sérica mínima en condiciones de estado estacionario dentro de un intervalo de administración (Cmin), Aclaramiento (CL), Volumen de distribución en estado estacionario, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
d) variables de valoración farmacocinéticas tras la administración SC de RO7009789 (cuando sea procedente): AUC, Cmax, Tiempo hasta la Cmax (Tmax), Cmin, Aclaramiento aparente (CL/F), Volumen de distribución (V/F), t1/2 (terminal y efectiva)
e) variables de valoración farmacocinéticas tras la administración IV o SC de RO7009789 (cuando sea procedente): AUC, Cmax, Cmin, Volumen de distribución en estado estacionario, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
f) variables de valoración farmacocinéticas tras la administración IV de MPDL3280A: Cmax, Cmi, Semivida (t1/2) (terminal y efectiva)
g) Farmacodinámicas: Cambio en los niveles de células T Ki67+T circulantes
h) Farmacodinámicas: Aumento relativo de la captación de [18F]fluorotimidina ([18F]-FLT) en el bazo
i) Farmacodinámicas: Cambio en los niveles de células CD8+ infiltrantes del tumor
k) Farmacodinámicas: Niveles de expresión de PD-L1 en el tumor y en células inmunes infiltrantes
l) Eficacia: índice de mejor respuesta global, índice de respuesta objetiva, índice de control de la enfermedad, duración de la respuesta objetiva, supervivencia libre de progresión
m) Supervivencia global |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
c) - Timeframe: 15 months
d) - Timeframe: 15 months
e) - Timeframe: 23 months (Part 2 and Part 3)
f) - Timeframe: 36 months
g) - Timeframe: 36 months
h) - Timeframe: 15 months
i) - Timeframe: 36 months
k) - Timeframe: 36 months
l) - Timeframe: 36 months
m) - Timeframe: From first study treatment to death from any cause, approximately 36 months |
c) Duración: 15 meses
d) Duración: 15 meses
e) Duración: 23 meses (Parte 2 y Parte 3)
f) Duración: 36 meses
g) Duración: 36 meses
h) Duración: 15 meses
i) Duración: 36 meses
k) Duración: 36 meses
l) Duración: 36 meses
m) Duración: desde tratamiento primer estudio hasta la muerte por alguna causa, aproximadamente 36 mesess |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| first administration of combination of the two IMPs |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Unless it is prematurely terminated by the Sponsor, the study will end once the last patient has completed the 120-day follow-up visit, has died, or has withdrawn consent, whichever occurs first. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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