Clinical Trial Results:
Randomized, Blinded, Multicenter, Phase 2 Study Comparing Veliparib Plus FOLFIRI ± Bevacizumab Versus Placebo Plus FOLFIRI ± Bevacizumab in Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer
Summary
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EudraCT number |
2014-002866-65 |
Trial protocol |
AT HU DE BE ES GB |
Global end of trial date |
22 Sep 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Sep 2018
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First version publication date |
26 Sep 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
M14-217
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02305758 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
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Sponsor organisation address |
AbbVie House, Vanwall Business Park, Vanwall Road, Maidenhead, Berkshire, United Kingdom, SL6-4UB
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Public contact |
Global Medical Services, AbbVie, 001 800-633-9110,
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Scientific contact |
Yan Luo, AbbVie, yan.luo@abbvie.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
22 Sep 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Sep 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This was a blinded, randomized, placebo-controlled Phase 2 multicenter study evaluating the efficacy and tolerability of veliparib plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin chemotherapy regimen (FOLFIRI) compared to placebo plus FOLFIRI in participants with previously untreated metastatic colorectal cancer. Participants could also have been treated with bevacizumab at the discretion of the Investigator.
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Protection of trial subjects |
The Investigator or his/her representative explained the nature of the study to the subject, and answered all questions regarding this study. Prior to any study-related screening procedures being performed on the subject, the informed consent statement was reviewed, signed, and dated by the subject, the person who administered the informed consent, and any other signatories according to local requirements. Pharmacogenetic analysis was only performed if the subject had voluntarily signed and dated a separate pharmacogenetic informed consent approved by an IRB/IEC, after the nature of the testing was explained and the subject has had an opportunity to ask questions. The separate pharmacogenetic informed consent was signed before the pharmacogenetic testing was performed. If the subject did not consent to the pharmacogenetic testing, it did not impact the subject's participation in the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
02 Dec 2014
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 29
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 17
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Worldwide total number of subjects |
130
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EEA total number of subjects |
74
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
78
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From 65 to 84 years |
52
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study population consisted of adult subjects with histologically or cytologically documented adenocarcinoma of the colon or rectum with metastatic disease, who had not received prior chemotherapy for their metastatic colorectal cancer. | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening procedures and baseline radiographic tumor assessments were to be performed within 28 days prior to the first dose of veliparib/placebo on Cycle 1 Day –2. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dosing of oral veliparib (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Modified FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and saline bolus (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Veliparib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
ABT-888
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
200 mg oral dose beginning 2 days prior to the start of FOLFIRI and continuing twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days
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Investigational medicinal product name |
Modified FOLFIRI
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Irinotecan; leucovorin; saline bolus
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and saline bolus (up to 15-minute infusion) on Day 1 of each 14-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
At the discretion of the Investigator, 5 mg/kg may be administered intravenously immediately preceding FOLFIRI dosing
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Investigational medicinal product name |
Fluorouracil infusion
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
5-FU
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle
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Arm title
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Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Dosing of oral placebo (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Standard FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and fluorouracil bolus 400 mg/m^2 (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) on Day 1 of each 14-day cycle. | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
200 mg oral dose beginning 2 days prior to the start of FOLFIRI and continuing twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days
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Investigational medicinal product name |
FOLFIRI
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Irinotecan; leucovorin; fluorouracil
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and fluorouracil bolus 400 mg/m^2 (up to 15-minute infusion) on Day 1 of each 14-day cycle
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Investigational medicinal product name |
Bevacizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Avastin
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
At the discretion of the Investigator, 5 mg/kg may be administered intravenously immediately preceding FOLFIRI dosing
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Investigational medicinal product name |
Fluorouracil infusion
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
5-FU
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral veliparib (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Modified FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and saline bolus (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral placebo (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Standard FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and fluorouracil bolus 400 mg/m^2 (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) on Day 1 of each 14-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral veliparib (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Modified FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and saline bolus (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle. | ||
Reporting group title |
Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral placebo (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Standard FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and fluorouracil bolus 400 mg/m^2 (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) on Day 1 of each 14-day cycle. |
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End point title |
Progression-Free Survival (PFS): Time to Event | |||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the number of days from the date the participant was randomized to the date the participant experienced an event of disease progression or death, whichever occurred first. All events of disease progression were included, whether the participant was still taking or had discontinued study drug. Events of death were included for participants who had not experienced an event of disease progression, if the death occurred within 8 weeks of the last evaluable disease progression assessment. If the participant did not have an event of disease progression and the participant had not died as defined above, data were censored at the date of the participant's last evaluable disease progression assessment. The PFS distribution was estimated using Kaplan-Meier methodology. Point estimates and 95% confidence intervals (95% CIs) for the PFS distribution quartiles are provided.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Every 8 weeks from Cycle 1, Day 1 until radiographic progression was observed. The maximum observed follow up duration at the progression-free survival analysis time was 579 days.
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Notes [1] - 999= upper 95% CI limit not estimable due to an insufficient number of subjects with events [2] - 999= upper 95% CI limit not estimable due to an insufficient number of subjects with events |
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival (PFS): Time to Event | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparisons between treatment groups were performed using the Cox Proportional Hazard Model, stratified by planned bevacizumab use (planned use versus no planned use).
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Comparison groups |
Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab v Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab
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Number of subjects included in analysis |
130
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.939
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.596 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.48 |
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End point title |
Overall Survival (OS): Time to Event | |||||||||||||||||||||
End point description |
Overall survival was defined as the number of days from the date that the participant was randomized to the date of the participant's death. All events of death were included, regardless of whether the event occurred while the participant was still taking or had discontinued study drug. If a participant had not died, the data were censored at the date last known to be alive. The OS distribution was estimated using Kaplan-Meier methodology. Point estimates and 95% confidence intervals (95% CIs) for the OS distribution quartiles are provided.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Survival information was to be collected 4 wks after the last study visit, continuing every 4 wks for 1 yr, then every 8 wks for up to 2 more yrs or until death. The maximum observed follow up duration at the overall survival analysis time was 914 days.
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Notes [3] - 999 = not calculable/estimable due to an insufficient number of subjects with events [4] - 999 = not calculable/estimable due to an insufficient number of subjects with events |
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Statistical analysis title |
Overall Survival (OS): Time to Event | |||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparisons between treatment groups were performed using the Cox Proportional Hazard Model, stratified by planned bevacizumab use (planned use versus no planned use).
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Comparison groups |
Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab v Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab
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Number of subjects included in analysis |
130
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
1.261
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.738 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
2.156 |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | |||||||||
End point description |
ORR was defined as the proportion of participants with a complete (CR) or partial response (PR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, version 1.1) for target lesions, assessed by computed tomography (CT). Complete response (CR) was defined as disappearance of all target lesions; partial response (PR) ≥30% decrease in the the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. For participants who underwent surgery, ORR was not evaluated after surgery.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Per protocol, post-baseline tumor assessment was conducted every 8 weeks from Cycle 1 Day 1 until radiographic progression. The maximum observed follow up duration at the progression-free survival analysis time was 579 days.
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Notes [5] - All randomized participants [6] - All randomized participants |
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Statistical analysis title |
Objective Response Rate (ORR) | |||||||||
Statistical analysis description |
Comparisons between treatment groups were performed using the Mantel-Haenszel method, stratified by planned bevacizumab use (planned use versus no planned use).
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Comparison groups |
Veliparib + modified FOLFIRI ± bevacizumab v Placebo + FOLFIRI ± bevacizumab
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Number of subjects included in analysis |
130
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [7] | |||||||||
Method |
Mantel-Haenszel | |||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
-4.62
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Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-21.4 | |||||||||
upper limit |
12.1 | |||||||||
Notes [7] - Difference in proportions |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent adverse events (TEAEs) and serious adverse events (TESAEs) were collected from the time of veliparib/placebo administration until 30 days after the last dose of veliparib/placebo (up to 396 days).
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Adverse event reporting additional description |
TEAEs and TESAEs are defined as any adverse event (AE) with an onset date that is after the first dose of veliparib/placebo until 30 days after the last dose of veliparib/placebo and were collected whether elicited or spontaneously reported by the participant.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo + FOLFIRI ± Bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral placebo (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Standard FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and fluorouracil bolus 400 mg/m^2 (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) on Day 1 of each 14-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Veliparib + Modified FOLFIRI ± Bevacizumab
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Reporting group description |
Dosing of oral veliparib (200 mg) began 2 days prior to the start of FOLFIRI and continued twice a day (BID) for a total of 7 consecutive days. At the discretion of the Investigator, bevacizumab (5 mg/kg) could be administered intravenously (IV) immediately preceding FOLFIRI. Modified FOLFIRI was administered as irinotecan 180 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); leucovorin 400 mg/m^2 (90-minute infusion ± 30 minutes); and saline bolus (up to 15-minute infusion) immediately followed by fluorouracil 2400 mg/m^2 (46-hour continuous infusion ± 4 hours) starting on Day 1 of each 14-day cycle. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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23 Sep 2014 |
Protocol Amendment 1: This study did not begin under the original protocol. Sites needed to obtain amendment approval before study initiation. The purpose of this amendment was to:
● Revise study design such that subjects randomized to the placebo arm will receive a fluorouracil bolus (400 mg/m^2) prior to the 46-hr (2400 mg/m^2 ) infusion, i.e., these subjects will receive the standard FOLFIRI regimen. This change was made in response to FDA's comments.
● Add new information regarding unblinded site pharmacy personnel responsible for the preparation of a fluorouracil or saline bolus in response to FDA's comments.
● Clarify that a female subject must be postmenopausal for at least 1 yr.
● Update the informed consent inclusion criterion in the Synopsis and Section 5.2.2 and remove the references to the "subject's legally acceptable representative" as subjects in the study are required to consent for themselves.
● Clarify a discrepancy in the Main Exclusion Criteria of the synopsis to indicate that subjects must be disease-free from previous or concurrent malignancies for a minimum of 3 yrs.
● Clarify a discrepancy in the Main Exclusion Criteria of the synopsis and Section 5.2.2 to indicate that "symptomatic congestive heart failure" is an exclusion criterion for all subjects, not only subjects receiving bevacizumab.
● Clarify that leucovorin will be administered for 90 minutes concurrently with irinotecan per National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines.
● Increase frequency of radiographic tumor assessments to ensure adequate evaluation of subjects and maintain consistency throughout the duration of the study.
● Update Clinical Experience Section 3.8 to include the rationale for excluding the 5-fluorouracil (5-FU) bolus with veliparib treatment based on published Phase 1 trial data.
● Move Benefits and Risks Section 3.9 to the end of the Introduction to improve overall clarity.
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23 Sep 2014 |
Protocol Amendment 1, continued:
● Update the Benefits and Risks Section 3.9 to include potential risk of excluding fluorouracil bolus from the veliparib arm.
● Add an exclusion criterion to the Synopsis and Section 5.2.2 to exclude subjects that have received an investigational product within the 28 days prior to Screening.
● Add an exclusion criterion to the Synopsis and Section 5.2.2 to cover local laws and regulations where certain patient groups would be prohibited from participation.
● Update Table 2 Excluded Medications for clarity to specify the appropriate patient population.
● Clarify in Section 5.3.1.1 that body weight measurement is not a necessary component for every physical exam, only for those visits as indicated in Table 4.
● Update Table 4 Study Assessments to include Adverse Event (AE) assessments and Prior and Concomitant Therapy assessments.
● Clarify in Section 5.3.1.1 that radiographic tumor assessments may be performed up to 4 days before scheduled date, but not after, and should be performed prior to the next cycle of FOLFIRI to ensure subjects are evaluated
before receiving additional chemotherapy.
● Add in Section 5.3.1.1 that AbbVie may require sites to electronically transfer copies of CT or MRI scans to facilitate third party review of disease progression.
● Update Section 5.3.1.1 to remove the statement that Australia should select "Europe" in the Interactive Response Technology (IRT) system at randomization as the IRT system only includes "Rest of World" and "North America" classifications.
● Clarify in Table 5 that the subject's morning dose of veliparib on the pharmacokinetic (PK) sampling days of C2D1 and C3D1 should be taken on site.
● Clarify the timing of the safety data analysis in Section 5.3.4.
● Provide additional clarity in Section 5.4.1 and Section 8.1.2.2 for subjects that undergo surgical resection while on the study.
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23 Sep 2014 |
Protocol Amendment 1, continued:
● Clarify in Section 5.5.9 that AbbVie must be notified before the blind is broken by the Investigator.
● Add Section 8.1.7, Interim Analysis, to indicate that AbbVie will perform at least 2 efficacy and 2 safety interim analyses to ensure subject safety and assess efficacy of veliparib.
● Clarify language in Completion of Study Section 13.0.
● Revise guidelines for dose reduction and toxicity management (Appendix G and Appendix I) for fluorouracil to adjust for inclusion of the bolus in the placebo arm.
● Add the central back-up phone number under Section 6.7 Adverse Event.
● Reporting as required per the current version of the protocol template.
● Incorporate minor linguistic and administrative changes throughout the document for clarification.
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16 Jul 2015 |
Protocol Amendment 2: The purpose of this amendment was to:
● Update contact information for the AbbVie Study Designated Physician.
● Provide timing windows around the infusion duration of fluorouracil, irinotecan, leucovorin and bevacizumab.
● Section 1.2, Synopsis, add bevacizumab as a reference therapy in the table.
● Section 1.2, Synopsis, and Section 5.2.2, Exclusion Criteria, clarify that Exclusion Criterion 3 pertains to neoadjuvant chemotherapy in addition to adjuvant therapy and change "prior to colorectal cancer recurrence" to "prior to
C1D–2."
● Section 1.2, Synopsis, and Section 5.2.2, Exclusion Criteria, add a definition to symptomatic congestive heart failure.
● Section 3.8, Clinical Experience, correct inaccurate adverse event frequencies from Study M10-977, Phase 1 dose escalation study.
● Section 5.1, Overall Study Design and Plan: Description, update Figure 1 to reflect that subjects will receive either fluorouracil or saline bolus and illustrate that the 46-hour fluorouracil infusion will continue into Day 3.
● Section 5.1, Overall Study Design and Plan: Description, and Section 5.4.5, Timing and Collection of Survival and Post-Treatment Cancer Information, clarify that the survival information and post-treatment cancer information will be collected beginning 4 weeks after the last clinical assessment.
● Section 5.3.1, Efficacy and Safety Measurements Assessed and Flow Chart, remove physical exam requirement at C1D1.
● Section 5.3.1.1, Study Procedures, clarify that RAS, BRAF and MSI status only need to be captured in Medical History if known.
● Section 5.3.1.1, Study Procedures, Table 7, Clinical Laboratory Tests, update clinical chemistry terminology.
● Section 5.3.2.1, Blood Samples for Pharmacokinetic Analysis, update the information that is to be captured.
● Section 5.3.2.2, Measurement Methods, revise "non-GLP" to "non-validated."
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16 Jul 2015 |
Protocol Amendment 2, continued:
● Section 5.3.2.3, Blood Samples for Pharmacogenetic Analysis, revise the label for the pharmacogenetic sample collection tube from "PG-DNA" to "PG-DNA blood."
● Section 5.3.7, Pharmacodynamic Variables, and Section 5.4, Removal (Discontinuation) of Subjects from Protocol Therapy and Study Visits, update storage and retention language for the pharmacodynamics samples.
● Section 5.4, Removal (Discontinuation) of Subjects from Protocol Therapy and Study Visits, update language regarding consent withdrawal and the pharmacodynamic samples.
● Section 5.5.1, Protocol Therapy Administered, specify that sites can use their own method for calculating body surface area (BSA), and dose re-calculations must be made if a subject's weight increases or decreases by more than 10%.
● Section 5.5.1, Protocol Therapy Administered, update protocol therapy administration to allow for sequential infusion of irinotecan followed by leucovorin.
● Section 5.5.9, Blinding, update language regarding unblinded AbbVie study personnel.
● Section 6.7, Adverse Event Reporting, update information regarding reporting SAEs if the site does not have access to Electronic Data Capture (EDC) or the system is not operable and update the 24-hour AbbVie Medical Escalation Hotline information.
● Section 7.0, Protocol Deviations, update language regarding intentional/prospective deviations from the protocol.
● Section 8.1.7, Interim Analysis, update interim analysis plan.
● Appendix I, Toxicity Management Guidelines for Protocol Therapy, update language regarding dose modifications and unresolved toxicity.
● Additional minor corrections and clarifications.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |