| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10073677 |
| E.1.2 | Term | Severe myoclonic epilepsy of infancy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether GWP42003-P affects the pharmacokinetic (PK) profile of clobazam (CLB) and its primary metabolite N-desmethylclobazam (N-CLB). |
| Determinar si GWP42003-P afecta el perfil farmacocinético (PK) de clobazam (CLB) y su principal metabolito N desmetilclobazam (N-CLB). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of GWP42003-P in the presence of CLB. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GWP42003-P en presencia de CLB. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female patients aged 18 to 55 years inclusive.
• Patient must have epilepsy as determined by the investigator and be taking CLB.
• Patient must have a documented magnetic resonance imaging/computerized tomography of the brain that ruled out a progressive neurologic condition.
• Patient must have experienced at least one seizure of any type (i.e., convulsive: tonic-clonic, tonic, clonic, atonic; focal: focal seizures with retained consciousness and a motor component, focal seizures with impaired consciousness focal seizures evolving to bilateral secondary generalization) within the two months prior to randomization.
• Patients must be taking CLB and no more than two other anti-epileptic drugs (AEDs) during the course of the study.
• AED(s), including CLB, must be stable for four weeks prior to screening and regimen must remain stable throughout the duration of the blinded phase of the study.
• Intervention with vagus nerve stimulation and/or ketogenic diet must be stable for four weeks prior to baseline and patient/caregiver must be willing to maintain a stable regimen throughout the blinded phase of the study.
• Patients must abstain from alcohol during the blinded phase of the study.
• Patient and/or legal representative is available to attend all PK visits within the required visit window.
• Patient and/or legal representative must be willing and able to give informed consent for participation in the study
• Patient and/or legal representative must be willing and able (in the investigator's opinion) to comply with all study requirements.
• Patient is willing for his or her name to be notified to the responsible authorities for participation in this study, as applicable.
• Patient is willing to allow his or her primary care practitioner and consultant, if appropriate, to be notified of participation in the study. |
• El paciente debe ser hombre o mujer de entre 18 y 55 años de edad, inclusive.
• El paciente debe sufrir de epilepsia según lo determine el investigador y debe de estar tomando CLB.
• Resonancia magnética/tomografía computarizada del cerebro documentadas que no muestren ninguna anormalidad neurológica progresiva.
• El paciente debe haber sufrido al menos una crisis del tipo que fuere (es decir, convulsiva: tonicoclónica, tónica, clónica, atónica; focal: crisis focales sin pérdida de conocimiento y componente motor, crisis focales con pérdida de conocimiento que evolucionan a crisis generalizadas secundarias bilaterales) en los dos meses previos a la aleatorización.
• El paciente debe estar tomando CLB y no más de otros dos fármacos antiepilépticos (FAEs) durante el estudio.
• Los FAEs, incluido el CLB, deben haber estado estables durante cuatro semanas antes de la selección y el régimen debe permanecer estable durante toda la fase ciega del estudio.
• Las intervenciones de estimulación del nervio vago y/o la dieta cetogénica deben haber sido estables durante cuatro semanas antes del periodo basal y el paciente y el cuidador están dispuestos a mantener un régimen estable durante toda la fase ciega del estudio.
• El paciente debe abstenerse de consumir alcohol durante la fase ciega del estudio.
• El paciente y/o su representante legal pueden acudir a todas las visitas para las evaluaciones de PK dentro del plazo de tiempo requerido para las visitas.
• El paciente y/o su representante legal deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.
• El paciente y/o su representante legal son capaces (en la opinión del investigador) y están dispuestos a cumplir todos los requerimientos del estudio.
• El paciente debe estar dispuesto a permitir que se notifique su nombre y su participación en este estudio a las autoridades responsables, según corresponda.
• El paciente debe estar dispuesto a permitir que se notifique su participación en el estudio a su médico de atención primaria y especialista, si fuera apropiado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patient has clinically significant unstable medical conditions other than epilepsy.
• Patients on CLB at doses above 20 mg per day.
• Patients taking CLB intermittently as rescue medication.
• Patient has a history of symptoms (e.g., dizziness, light-headedness, blurred vision, palpitations, weakness, syncope) related to a drop in blood pressure (BP) due to postural changes.
• Any history of suicidal behavior or any suicidal ideation of type four or five on the C-SSRS in the last month or at screening.
• Patient has had clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the four weeks prior to screening or enrollment, other than epilepsy.
• Patient has consumed alcohol during the seven days prior to enrollment and is unwilling to abstain during the blinded phase of the study.
• Patient is currently using or has in the past used recreational or medicinal cannabis, or synthetic cannabinoid based medications (including Sativex®) within the three months prior to study entry.
• Patient has any known or suspected history of any drug abuse or addiction.
• Patient is unwilling to abstain from recreational or medicinal cannabis, or synthetic cannabinoid based medications (including Sativex) for the duration for the study.
• Patient has consumed grapefruit or grapefruit juice seven days prior to enrollment and is unwilling to abstain from drinking grapefruit juice within seven days of PK visits.
• Patient has any known or suspected hypersensitivity to cannabinoids or any of the excipients of the IMP, e.g., sesame oil
• Female patient is of child bearing potential or male patient's partner is of child bearing potential; unless willing to ensure that they or their partner use highly effective contraception for the duration of the study and for three months thereafter. Highly effective methods of contraception are defined as those, alone or in combination, that result in a low failure rate (i.e., less than 1% per year) when used consistently and correctly. Such methods include hormonal contraceptives, intrauterine devices/ hormone-releasing systems, bilateral tubal occlusion, vasectomized partner or sexual abstinence.
• Female patient who is pregnant (positive pregnancy test), lactating or planning pregnancy during the course of the study and for three months thereafter.
• Patients who have received an IMP within the 12 weeks prior to the screening visit.
• Any other significant disease or disorder which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the study, may influence the result of the study, or the patient's ability to participate in the study.
• Following a physical examination, the patient has any abnormalities that, in the opinion of the investigator would prevent the participant from safe participation in the study.
• Patient has significantly impaired hepatic function at screening (Visit 1) or enrollment (Visit 2), defined as any of the following:
- Alanine aminotransferase (ALT) or Aspartate aminotransferase (AST) >5 × upper limit of normal (ULN).
- ALT or AST >3 × ULN and total bilirubin (TBL) >2 × ULN or international normalized ratio (INR) >1.5.
- ALT or AST >3 × ULN with the presence of fatigue, nausea, vomiting, right upper quadrant pain or tenderness, fever, rash, and/or eosinophilia (>5%).
This criterion can only be confirmed once the laboratory results are available; patients randomized into the study who are later found to meet this criterion must be withdrawn from the study.
• Unwilling to abstain from donation of blood during the study.
• Travel outside the country of residence planned during the study.
• Patients previously enrolled into this study. |
• El paciente sufre alguna condición médica inestable clínicamente significativa, exceptuando epilepsia.
• Pacientes que tomen dosis de CLB de más de 20 mg al día.
• Pacientes que tomen CLB intermitentemente como medicamento de rescate.
• El paciente tiene un historial de síntomas (p. ej., vértigo, mareos, visión borrosa, palpitaciones, debilidad, síncope) relacionados con una caída en la presión arterial (PA) debida a cambios posturales.
• Historial de comportamiento suicida o cualquier ideación suicida de tipo cuatro o cinco en la escala C-SSRS en el último mes o en la visita de selección.
• El paciente presenta síntomas clínicos relevantes o ha sufrido alguna enfermedad clínicamente significativa en las cuatro semanas previas a la visita de selección o participación, exceptuando la epilepsia.
• El paciente ha consumido alcohol los 7 días previos a su inclusión y no está dispuesto a abstenerse durante la fase ciega del estudio.
• El paciente utiliza en la actualidad o ha utilizado en el pasado, cannabis recreativo, cannabis medicinal o medicamentos sintéticos a base de cannabinoides (incluyendo Sativex®) tres meses antes de la participación en el estudio.
• El paciente tiene historial o se sospecha que tiene historial de abuso o adicción a cualquier droga.
• El paciente no está dispuesto a abstenerse de utilizar cannabis recreativo o medicinal o medicamentos a base de cannabinoides sintéticos (incluyendo Sativex) durante el estudio.
• El paciente ha tomado pomelo o zumo de pomelo siete días antes de la participación y es reacio a abstenerse de tomar zumo de pomelo en los siete días antes de las visitas para las evaluaciones PK.
• El paciente sufre o se sospecha que sufre alguna hipersensibilidad conocida a los cannabinoides o a alguno de los excipientes de MI, por ejemplo al aceite de sésamo.
• Una paciente con potencial para procrear o un paciente cuya pareja tenga potencial para procrear; a menos que estén dispuestos a asegurar que tanto él como su pareja utilizarán métodos anticonceptivos altamente eficaces durante y tres meses después del estudio. Se definen como métodos anticonceptivos altamente eficaces aquellos que utilizados por sí solos o en combinación con otros, dan como resultado una tasa de error bajo (es decir, que no supere el 1% al año) cuando se usen de forma consistente y correcta. Estos métodos incluyen anticonceptivos hormonales, dispositivos intrauterinos / sistemas liberadores de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual.
• Una paciente embarazada (prueba de embarazo positiva), que esté dando pecho o planificando un embarazo durante el transcurso del estudio y tres meses después del estudio.
• Pacientes que han recibido un MI en los doce meses anteriores a la visita de selección.
• Cualquier otra enfermedad o trastorno significativo que, según la opinión del investigador, podría poner en peligro al paciente al participar en el estudio, podría influir en el resultado del estudio o afectar la capacidad del paciente para participar en el estudio.
• Después de un examen médico el paciente tiene alguna anormalidad que, según la opinión del investigador, pondría en riesgo la participación del paciente en el estudio de forma segura.
• El paciente sufre disfunción hepática importante en la visita de selección (Visita 1) o inclusión (Visita 2), que pueda definirse como alguno de los siguientes:
- Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >5 x límite superior normal (ULN).
- ALT o AST >3 x ULN y bilirrubina total [TBL] >2 x ULN o razón internacional normalizada [INR] >1,5).
- ALT o AST >3 × ULN con la aparición de fatiga, nauseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, erupción y/o eosinofilia (>5%).
Este criterio solamente puede confirmarse una vez de que estén disponibles los resultados de laboratorio; los pacientes aleatorizados en el estudio y que posteriormente se descubra que cumplen este criterio deben ser retirados del estudio.
• El paciente es reacio a abstenerse de donar sangre durante el estudio.
• El paciente tiene pensado viajar fuera de su país de residencia durante el estudio.
• El paciente ha estado anteriormente aleatorizado en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints of the study are the PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0–∞) AUC(0–t), t½) of the following analytes:
• CLB
• N-desmethylclobazam (N-CLB)
• CBD
•CBD major metabolites |
Las variables principales del estudio son los parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0–∞) AUC(0–t), t½) de los siguientes analitos:
• CLB
• N-desmetilclobazam (N-CLB)
• CBD
• Principales metabolitos de CBD |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From 'Visit 1' to the 'End of Blinded Treatment' |
| De 'Visita 1' al 'Fin de Tratamiento Ciego' |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To assess the safety and tolerability of GWP42003-P compared with placebo when taken in combination with CLB. Safety and tolerability will be assessed using the following parameters:
• AEs
• 12-lead Electrocardiogram (ECG)
• Clinical laboratory parameters (clinical chemistry, hematology and urinalysis)
• Vital signs
• Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• Seizure Frequency
• Abuse liability
PK parameters (Cmax, tmax, AUC(0–∞), AUC(0–t), t½) of the following analytes:
• THC
• THC major metabolites |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de GWP42003-P comparado con el placebo cuando se tome en combinación con CLB. La seguridad y la tolerabilidad se evaluará utilizando los siguientes parámetros:
• AAs
• Electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG)
• Parámetros clínicos de laboratorio (química clínica, hematología y uroanálisis)
• Signos vitales
• Escala de calificación de la severidad del suicidio de Columbia (C-SSRS)
• Frecuencia de las crisis
• Propensión al abuso del uso del fármaco
Parámetros PK (Cmax, tmax, AUC(0–∞), AUC(0–t), t½) de los siguientes analitos:
• THC
• Principales metabolitos de THC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From 'Visit 1 to End of Study' |
| De 'Visita 1 a Fin de Estudio' |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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