| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung cancer |
| carcinoma polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
•Phase Ib: To estimate the MTD(s) and/or RP2D(s) of LEE011 in combination with ceritinib in ALK-positive NSCLC patients as measured by the incidence of DLTs in Cycle 1 and by exposure to LEE011 and ceritinib as measured by PK parameters
•Phase II: To assess preliminary anti-tumor activity of the LEE011 and ceritinib combination as measured by Overall Response Rate (ORR) as
per RECIST v1.1 |
1.Valutare la/e MTD e/o la/e RP2D di LEE011 in associazione a ceritinib in pazienti con NSCLC ALK positivo, misurate mediante l’incidenza delle DLT nel ciclo 1 e valutare l’esposizione a LEE011 e ceritinib, misurata dai parametri farmacocinetici.
2.Valutare l’attività antitumorale preliminare dell’associazione di LEE011 e ceritinib, misurata mediante il tasso della risposta globale (ORR), in base a RECIST v1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To characterize the safety and tolerability of the LEE011 and ceritinib combination as measured by the frequency and severity of adverse events and serious adverse events, changes in laboratory values, and electrocardiograms, and by the frequency of dose interruptions and dose reductions.
•To characterize the PK profile of LEE011 and ceritinib combination as measured by concentration-time profiles and derived PK parameters.
•To assess additional clinical activity of the LEE011 and ceritinib combination as measured by Progression free survival, duration of response, time to response, disease Control Rate, and overall survival. |
1.Valutare la sicurezza d’impiego e la tollerabilità dell’associazione di LEE011 e ceritinib, misurate dall’incidenza e dalla gravità degli eventi avversi e degli eventi avversi seri, dalle alterazioni dei valori di laboratorio e degli elettrocardiogrammi e dall’incidenza delle interruzioni della somministrazione della dose e delle riduzioni della dose.
2.Caratterizzare il profilo farmacocinetico dell’associazione di LEE011 e ceritinib, misurato mediante i profili concentrazione-tempo e i parametri farmacocinetici derivati.
3.Valutare l’attività clinica aggiuntiva dell’associazione di LEE011 e ceritinib, misurata dalla sopravvivenza libera da progressione, durata della risposta, tempo alla risposta, tasso di controllo della malattia e sopravvivenza globale. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
•Male or female aged ≥ 18 years
•Patients must be diagnosed with ALK-positive advanced NSCLC. The tumor must be ALK-positive as determined by ALK rearrangement in ≥
15% of cells (as measured by FISH using the Vysis break-apart ALK probe) or by using the Ventana ALK IHC test. The analysis may be performed locally.
•Eastern cooperative oncology group (ECOG) performance status ≤ 2.
•Measurable disease as per RECIST v1.1
•Availability of tumor sample:
oFor ALK inhibitor naïve patients:
A representative tumor sample must be submitted. An archival tumor specimen is acceptable
oFor patients after progression on an ALK inhibitor:
A new tumor biopsy is required unless a biopsy performed after progression on the patient's most recent ALK inhibitor is available for submission
oFor all patients a newly obtained tumor specimen must be submitted if no appropriate archival sample is available. In the event that no sample is available and a new biopsy cannot be obtained, enrollment may be considered after discussion with the sponsor. |
1.I pazienti devono avere diagnosi di NSCLC ALK positivo in stadio avanzato. Il tumore deve essere ALK positivo, mediante determinazione del riarrangiamento di ALK nel > 15% delle cellule (misurato mediante FISH utilizzando sonda Vysis ALK break-apart) o mediante test ICH ALK Ventana. L’analisi potrà essere eseguita localmente.
2.Pazienti di età uguale o superiore a 18 anni.
3.I pazienti devono presentare malattia misurabile che può essere valutata mediante RECIST v1.1; è richiesta la presenza di malattia misurabile nei pazienti arruolati nella parte di espansione della dose.
4.WHO Performance Status di 0-2.
5.Disponibilità di un campione tumorale:
Nei pazienti naïve all’inibitore di ALK:
•Deve essere inviato un campione tumorale rappresentativo. E’ accettabile un campione tumorale archiviato.
Nei pazienti dopo progressione durante la terapia con un inibitore di ALK:
•E’ necessario un nuovo campione tumorale a meno che sia disponibile per l’invio una biopsia eseguita dopo la progressione durante la terapia più recente con un inibitore di ALK.
Per tutti i pazienti deve essere inviato un campione ottenuto allo scopo, nel caso non sia disponibile un campione archiviato appropriato. Nel caso in cui non sia disponibile un campione archiviato e una nuova biopsia non possa essere eseguita, l’arruolamento potrebbe essere preso in considerazione dopo discussione con lo sponsor.
6.Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•For dose escalation part:
oPatients who have received prior treatment with ceritinib cannot be enrolled in the escalation part of the study until a combination drug dose with appropriate ceritinib exposure is determined. Prior therapy with other ALK inhibitors is allowed.
•For Phase II part:
oGroup A: prior therapy with any ALK inhibitor is not permitted.
oGroup B: progression following any ALK inhibitor(s) other than ceritinib is required and the last dose of the ALK inhibitor must be no more than 60 days prior to the first dose of study drug. Prior ceritinib is not permitted.
oGroup C: progression following ceritinib is required and the last dose of ceritinib must be no more than 60 days prior to the first dose of study drug. Patients must have tolerated a dose of ceritinib of 600 mg QD, or greater.
•Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who are neurologically unstable or require increasing doses of steroids or local CNS-directed therapy (such as radiotherapy, surgery or
intrathecal chemotherapy) to control their CNS disease
•Impaired cardiac function or any clinically significant cardiac disease, including any of the following:
oClinically significant heart disease such as CHF requiring treatment (NYH grade ≥ 2), unstable angina pectoris or myocardial infarction within the past 3 months, or left ventricular ejection fraction (LVEF) <45% or less than the institution lower limit of normal as determined by multiple gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
oQT corrected with Fridericia's (QTcF) >450 ms screening ECG or congenital long QT syndrome or family history of unexpected sudden cardiac death.
oAny other clinically significant heart disease such as unstable arrhythmia, resting bradycardia, left bundle branch block, bifascicular block, or any heart disease that requires the use of a cardiac pacemaker
≤ 3 months prior to starting study drug
•Patients with the following laboratory values during screening and on day 1 of pre-dose:
oHematology
-Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 x 109/L
-Platelet count < 100 x 109/L
-Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dL
oBiochemistry
-Creatinine clearance (calculated using Cockcroft-Gault formula, or measured) < 50 mL/min
-Total bilirubin > 1.5 x ULN, except for patients with known Gilbert syndrome, who are excluded if total bilirubin is > 3.0 x ULN or direct bilirubin is > 1.5 x ULN
-Alanine aminotransferase (ALT) > 3 x ULN, except for patients that have tumor involvement of the liver, who must have a value ≤ 5 x ULN
-Aspartate aminotransferase (AST) > 3 x ULN, except for patients that have tumor involvement of the liver, who must have a value ≤ 5 x ULN
-Potassium, magnesium or calcium abnormality > CTCAE grade 1 (despite oral supplementation)
-Phosphate abnormality > CTCAE grade 2 (despite oral supplementation)
•Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of ceritinib or LEE011 (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or alabsorption syndrome)
•Patients who are currently receiving treatment (that cannot be discontinued at least 1 week prior to the initiation of the study) with agents that are known to be any of the following:
oStrong inducers or inhibitors of CYP3A4/5
oPrimarily metabolized by CYP3A4/5 or CYP2C9
oSubstrates of CYP3A4/5 or CYP2C9 with a narrow therapeutic index |
1.Nella parte di Fase Ib:
•I pazienti che hanno manifestato progressione con ceritinib non possono essere arruolati nella parte di incremento della dose dello studio fino a quando non sarà determinata un’associazione di dosi con esposizione di ceritinib clinicamente attiva (vedi Sezione 6.2.1). E’ consentita la terapia precedente con altri inibitori di ALK.
2.Nella parte di Fase II:
•Gruppo A: la terapia precedente con un inibitore di ALK non è consentita.
•Gruppo B: è necessaria progressione dopo terapia con un inibitore di ALK diverso da ceritinib e l’ultima dose dell’inibitore di ALK deve essere stata somministrata non oltre i 60 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. La terapia precedente con ceritinib non è consentita.
•Gruppo C: è necessaria progressione dopo terapia con ceritinib e l’ultima dose di ceritinib deve essere stata somministrata non oltre i 60 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti devono aver tollerato una dose di ceritinib di 600 mg QD o superiore.
•Gruppi B2 e C2: se i risultati dell’analisi ad interim saranno negativi, i pazienti con status G1202R noto allo screening saranno esclusi dallo studio.
3.Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatici, che non sono stabili dal punto di vista neurologico o necessitano di dosi crescenti di corticosteroidi o terapia locale diretta al SNC (quale radioterapia, intervento chirurgico o terapia intratecale) per controllare la malattia del SNC.
Nota: I pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale controllate o asintomatiche che non necessitano di terapia antitumorale locale, quale radioterapia o intervento chirurgico, potranno partecipare a questo studio dopo discussione con lo sponsor.
4.Anamnesi positiva per carcinomatosi meningea comprovata dall’esame citologico.
5.Trattamento precedente con inibitore di CDK4/6.
6.Pazienti con ipersensibilità nota agli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicone colloidale e magnesio stearato).
7.Compromissione della funzionalità cardiaca o qualsiasi cardiopatia rilevante, compresa qualsiasi condizione seguente:
•Cardiopatia clinicamente rilevante, quale scompenso cardiaco congestizio che richiede trattamento (NYHA grado > 2), angina instabile o infarto miocardico entro gli ultimi 3 mesi o frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 45% o inferiore rispetto ai limiti inferiori della norma per il laboratorio, determinata mediante angioscintigrafia cardiaca (MUGA) o ecocardiografia (ECHO).
•QT corretto mediante formula di Fredericia (QTcF) > 450 ms all’ECG di screening o sindrome congenita del QT lungo o anamnesi familiare per morte cardiaca improvvisa inattesa.
•Qualsiasi altra cardiopatia clinicamente significativa quale aritmia instabile, bradicardia a riposo sintomatica, blocco di branca sinistro, blocco bifascicolare o qualsiasi cardiopatia che necessita l’impiego di un pacemaker < 3 mesi prima dell’inizio del trattamento in studio.
8.Pazienti con uno dei seguenti valori di laboratorio durante lo screening e il Giorno 1 pre-dose:
Ematologia (una trasfusione prima dell’inizio dello studio per soddisfare i criteri di inclusione non è accettabile)
•Conta neutrofila assoluta (ANC) < 1,5 x 109/L
•Piastrine < 100 x 109/L
•Emoglobina < 9 g/dL
Biochimica
•Clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurata) < 50 mL/min.
•Bilirubinemia totale > 1,5 x ULN a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota che saranno esclusi se la bilirubinemia totale sarà > 3,0 x ULN o la bilirubina diretta > 1,5 x ULN.
•Alanina-aminotrasferasi (ALT) > 3 x ULN, a eccezione dei pazienti con coinvolgimento epatico da parte del tumore che saranno esclusi se > 5 x ULN
•Aspartato-aminotrasferasi (AST) > 3 x ULN, a eccezione dei pazienti con coinvolgimento epatico da parte del tumore che saranno esclusi se > 5 x ULN
•Alterazioni di potassio, magnesio o calcio > Grado CTCAE 1 (nonostante la somministrazione di integratori per via orale)
•Alterazioni del fosfato > Grado CTCAE 2 (nonostante la somministrazione di integratori per via orale)
9.Compromissione della funzionalità gastrointestinale (GI) o con gastropatie che possono alterare significativamente l’assorbimento di ceritinib o LEE011 (ad es. colite ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).
10.Evidenza di epatite virale in fase attiva, comprese epatite A, B o C (i test per l’epatite virale non sono obbligatori).
11.Presenza di tossicità di Grado CTCAE > 2 (a eccezione di alopecia e ototossicità) dovuto alla terapia antitumorale precedente.
Vedere il protocollo per ulteriori criteri (12-23) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase Ib:
1.Incidence rate of DLTs during the first cycle of treatment
2.Exposure to LEE011 and ceritinib as measured by PK parameters (AUC0-24h at C1D15)
Phase II:
3.Overall Response Rate (ORR) as per RECIST v1.1 |
Fase Ib:
1.Tasso di incidenza delle DLTs durante il primo ciclo di trattamento
2.Esposizione a LEE011 e ceritinib misurata mediante i parametri di PK (AUC0-24h a C1D15)
3.Tasso della risposta globale (ORR), in base a RECIST v1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. 28 days
2. C1D15
3. 30 months |
1.28 giorni
2.C1D15
3.30 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 9.PK parameters of LEE011 and ceritinib |
| 9. Parametri farmacocinetici di LEE011 e ceritinib |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose escalation |
| incremento delle dosi |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Hong Kong |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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