| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) based on modified International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) |
| Leucemia linfocítica crónica (LLC) / linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) basado en el Taller Internacional modificada sobre la leucemia linfocítica crónica (IWCLL) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CLL is a leukemia, a cancer affecting the white blood cells called B-lymphocytes or “B-cells” in the bone-marrow. SLL is the same disease as CLL but in the lymph nodes. |
| LLC es una leucemia, un cáncer que afecta a los glóbulos blancos llamados linfocitos B o células "B" en la médula ósea. La LLCP es la misma enfermedad que LLC pero en los ganglios linfáticos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003908 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008978 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008977 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003912 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma refractory |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003911 |
| E.1.2 | Term | B-cell small lymphocytic lymphoma recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- Determine the safety of single agent CC-122 in subjects with relapsed/refractory CLL/SLL
- Determine the safety and tolerability of the combination of CC-122 and ibrutinib and
determine the RP2D of the combination in ibrutinib-naive CLL/SLL subjects
- Determine the safety and tolerability of the combination of CC-122 and
obinutuzumab and determine the RP2D of the combination in subjects with relapsed/refractory CLL/SLL |
- Determinar la seguridad de CC-122 en monoterapia en sujetos con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) recidivantes/resistentes.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de CC-122 con ibrutinib y determinar la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de esta combinación en sujetos con LLC/LLCP sin tratamiento previo con ibrutinib.
- Determinar la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de CC-122 con obinutuzumab y determinar la DRF2 de esta combinación en sujetos con LLC/LLCP recidivantes/resistentes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Characterize CC-122 pharmacokinetics (PK) in subjects with CLL and assess potential drug-drug interactions when CC-122 is given in combination with ibrutinib or obinutuzumab
- Determine ibrutinib concentrations when given alone or in combination with CC-122
- Determine the preliminary efficacy of single agent CC-122, the combination of CC-122 and ibrutinib, and the combination of CC-122 and obinutuzumab |
- Caracterizar la farmacocinética (FC) de CC-122 en sujetos con LLC y evaluar las posibles interacciones farmacológicas cuando CC-122 se administra en combinación con ibrutinnib o con obinutuzumab.
- Determinar las concentraciones de ibrutinib cuando se administra solo o en combinación con CC 122.
- Determinar la eficacia preliminar de CC-122 en monoterapia, la combinación de CC-122 con ibrutinib y la combinación de CC-122 con obinutuzumab. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subjects >= 18 years age and ≤ 80 years of age at the time of signing the informed
consent form
- Must have a documented diagnosis of CLL/SLL requiring treatment (IWCLL Guidelines
for the Diagnosis and Treatment of CLL [Hallek, 2008]). In addition:
a. Presence of at least one clinically measurable lesion:
i. nodal lesion that measures >= 1.5 cm in longest dimension (LD) and >= 1.0 cm in longest perpendicular dimension (LPD) or
ii. spleen that measures >=14 cm in longest vertical dimension (LVD) with a minimum of 2 cm enlargement or
iii. liver that measures >= 20 cm in LVD with a minimum of 2 cm enlargement or
iv. peripheral blood B lymphocyte count > 5000/uL
- Must meet the criteria for relapsed and/or refractory disease according to the IWCLL guidelines (Hallek, 2008) to >= 1 prior treatment (with the exception of Arm B) and have evidence of disease progression requiring treatment at the time of study entry as follows:
a. For Arms A and C, subjects must have received either prior chemoimmunotherapy or therapy with an approved BTK inhibitor with the following exceptions:
i. Chemoimmunotherapy is not required if subjects have specific comorbidities that preclude the use of standard chemoimmunotherapy meeting at least 1 of the following criteria
1. CIRS >= 6
2. Creatinine Clearance < 70 mL/min
3. Subject is not a candidate for a chemoimmunotherapy in the opinion of investigator
The reason for not being a candidate must be documented in the CRF.
ii. Treatment with an approved BTK inhibitor is not required if subject has contraindications or is not a candidate for such a therapy in the opinion of the investigator
b. For Arm B, subjects with treatment-naïve or R/R CLL must meet the following criteria:
i. Dose Escalation Phase: Subjects must not have received prior treatment with ibrutinib (or any other approved BTK inhibitors) and must have either R/R CLL or treatment naïve (ie, first-line) CLL if the subject:
1. has 17p- and/or TP53 mutation or
2. is unfit for standard chemoimmunotherapy meeting at least 1 of the following co-morbidity criteria:
a. CIRS >= 6;
b. Creatinine Clearance < 70 mL/min;
c. Subject is not a candidate for a chemoimmunotherapy in the opinion of the investigator
ii. Dose Expansion Phase: Subjects must not have received prior treatment with ibrutinib (or any other approved BTK inhibitors) and must have high risk CLL. High risk is defined as:
1) 17p- and/or TP53 mutation positive in treatment naïve CLL or
2) 17p- and/or TP53 mutation positive, and/or complex karyotype, and/or progression <24 months after completion of 1st line chemoimmunotherapy in R/R CLL
c. Subjects with R/R SLL or CLL with bulky disease (at least one lymph node measuring >5.0 cm in diameter) are considered at higher risk for developing TFR and may only be enrolled upon discussion with the sponsor’s medical monitor and agreement to close medical management
- Pregnancy Prevention Risk Management Plan:
a. Females of childbearing potential (FCBP) must undergo pregnancy testing based on
the frequency outlined in the PPRMP and pregnancy results must be negative
b. Unless practicing complete abstinence from heterosexual intercourse, sexually active FCBP must agree to use adequate contraceptive methods
o For Arm C, subjects must agree to use adequate contraceptive methods for 18 months
c. Males (including those who have had a vasectomy) must practice complete abstinence or use barrier contraception (condoms) when engaging in sexual activity with FCBP
d. Males must agree not to donate semen or sperm for the duration of the study and for 3
months after the last dose of CC-122
Arm B only:
- Enrollment into Arm B will be permitted if ibrutinib is considered the standard of care in the clinical practice
Expansion Cohort 2 of Arm C:
-Subjects in Cohort 2 of Arm C must meet the following criteria:
a. Subject must have received at least one BCR PI (ibrutinib, idelalisib, or other approved BTK or PI3K inhibitor) and/or venetoclax
b. Subject must be either resistant to or intolerant of (ie., treatment failures) the last
BCR PI and/or venetoclax. Resistant is defined as relapsed or refractory per IWCLL2008:
i. Relapse is defined as a patient who has previously achieved a CR or PR, but after a period of 6 or more months, demonstrates evidence of disease progression
ii. Refractory is defined as failing to achieve a CR or PR, or disease progression within 6 months after initiation of treatment with an approved BTK or PI3K inhibitor (eg, ibrutinib, idelalisib) or venetoclax
iii. Intolerance is defined as the inability to continue treatment with a BCR PI or venetoclax due to toxicities or due to development of a contraindication that makes the subject ineligible to receive further treatment with a BCR PI or venetoclax |
-Edad mínima de 18 años y máxima de 80 años en el momento de firmar el documento de consentimiento informado.
-Diagnóstico documentado de LLC/LLCP con necesidad de tratamiento (Directrices para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC del IWCLL [Hallek, 2008]). Además:
a. Presencia de al menos una lesión clínicamente mensurable:
i. Lesión ganglionar que mida >= 1,5 cm en su dimensión mayor (DM) y >= 1,0 cm en su dimensión perpendicular mayor (DPM).
ii. Bazo que mida >= 14 cm en su dimensión vertical mayor (DVM) con un aumento de tamaño mínimo de 2 cm.
iii. Hígado que mida >= 20 cm en su DVM con un aumento de tamaño mínimo de 2 cm.
iv. Recuento de linfocitos B en sangre periférica > 5000/μL.
-Cumplimiento de criterios enferm recidivante o resistente según directrices del IWCLL (Hallek, 2008) hasta >= 1 tratamiento previo (con excepción grupo B) e indicios progresión de enferm con necesidad de tratam en la entrada en el estudio:
a. Sujetos grupos A y C deben haber recibido quimioinmunoterapia o tratam previo con inhibidor BTK aprobado, con excepciones siguientes:
i. Quimioinmunoterapia no es obligatoria si sujeto tiene enferm concomitantes concretas que impidan uso quimioinmunoterapia convencional y cumple al menos 1 de;
1. CIRS >= 6.
2. Aclaramiento de creatinina < 70 mL/min.
3. Sujeto no es candidato a la quimioinmunoterapia en opinión del investigador. Se debe documentar en CRD el motivo.
ii. Tratamiento con inhibidor BTK aprobado no es obligatorio si sujeto tiene contraindicación o si no es candidato a dicho tratamiento en opinión del investigador.
b. Sujetos grupo B con LLC R/R o no tratada previamente deben cumplir:
i. Fase aumento dosis: Sujetos no deben haber recibido tratam previo con ibrutinib (ni con otros inhibidores BTK aprobados) y deben presentar LLC R/R o LLC no tratada previamente (es decir, en primera línea) si sujeto:
1. Presenta una mutación 17p o TP53 ó
2. No puede recibir quimioinmunoterapia convencional y se cumple al menos uno de los criterios de comorbilidad:
a. CIRS ≥ 6.
b. Aclaramiento de creatinina < 70 mL/min.
c. Sujeto no es candidato a la quimioinmunoterapia en opinión del investigador.
ii. Fase ampliación dosis: Sujetos no deben haber recibido tratam previo con ibrutinib (ni con otros inhibidores BTK aprobados) y deben presentar LLC alto riesgo. El alto riesgo es:
1) Mutación 17p o TP53 positiva en caso de LLC no tratada previamente ó
2) Mutación 17p o TP53 positiva, o cariotipo complejo, o progresión menos de 24 meses tras final de quimioinmunoterapia de primera línea en caso de LLC R/R.
c. Sujetos con LLCP o LLC R/R con enfermedad voluminosa (mín 1 ganglio linfático > 5,0 cm de diámetro) tienen un mayor riesgo de sufrir reacción exacerbación tumor y solo incluirán previa consulta con monitor médico promotor y aceptación de control médico estricto.
- Plan de gestión de riesgos y prevención del embarazo:
a. Las mujeres en edad fértil (MEF) deben hacerse pruebas de embarazo con la frecuencia indicada en el PGRPE y los resultados tendrán que ser negativos.
b. Salvo que practiquen la abstinencia completa de relaciones heterosexuales, las MEF sexualmente activas deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados o para mujeres grupo C deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante 18 meses
c. Los varones (incluidos con vasectomía) deben practicar abstinencia completa o utilizar anticonceptivos de barrera (preservativo) cuando mantengan relaciones sexuales con MEF, según se especifica en el PGRPE.
d. Los varones deben comprometerse a no donar semen durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de CC-122.
Solo en el grupo B: Se permite inclusión en grupo B si ibrutinib se considera el tratamiento de referencia en la práctica clínica.
Cohorte ampliación 2 del grupo C:
- Los sujetos de la cohorte 2 del grupo C deberán cumplir los criterios siguientes:
a. El sujeto debe haber recibido como mínun BCR PI (ibrutinib, idelalisib
u otro inhibidor de la BTK o la PI3K aprobado) o venetoclax;
b. El sujeto debe ser resistente o intolerante (es decir, fracaso del tratam) al último BCR PI o venetoclax. Sujetos resistentes son los que han recidivado o son refractarios conforme el IWCLL2008:
i. Paciente ha recidivado si, tras haber logrado RC o una RP anteriormente, muestra indicios de progresión de la enfermedad tras un periodo mínimo de 6 meses.
ii. Paciente es refractario si no ha logrado RC o una RP o si presenta progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes al inicio de tratam con inhibidor de BTK o PI3K aprobado (ej., ibrutinib, idelalisib) o venetoclax.
iii. La intolerancia es imposibilidad de continuar con tratamiento con BCR PI o venetoclax debido a toxicidad o aparición de contraindicación que impide al sujeto seguir recibiendo tratamiento con un BCR PI o con venetoclax. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
- Any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study
- Any condition that confounds the ability to interpret data from the study
- Prior autologous or allogeneic stem cell transplant (SCT)/bone marrow transplant within
12 months of signing the ICD. Subjects who received allogeneic SCT >= 12 months before signing the ICD may be eligible provided there is no ongoing graft-versus-host disease and no ongoing immune suppression therapy
-Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to:
a. Ongoing or active infection requiring parenteral antibiotics.
b. Uncontrolled diabetes mellitus.
c. Chronic symptomatic congestive heart failure (Class III or IV of the New York Heart Association Classification for Heart Disease).
d. Active central nervous system involvement as documented by spinal fluid cytology or imaging.
e. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or thrombocytopenia.
f. Other concurrent severe and/or uncontrolled concomitant medical conditions that could cause unacceptable safety risks or compromise compliance with protocol.
-History of second malignancies with life expectancy of < 2 years or requirement of
therapy that would confound study results. This does not include the following:
a. Basal cell carcinoma of the skin
b. Squamous cell carcinoma of the skin
c. Carcinoma in situ of the cervix
d. Carcinoma in situ of the breast
e. Carcinoma in situ of the bladder
f. Incidental histologic finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b)
- Known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV), or hepatitis B or C virus (HBV, HCV)
-Any peripheral neuropathy >= NCI CTCAE Grade 2
- Use of systemic corticosteroids in doses greater than prednisone equivalent to 20 mg/day
-Medicines with high probability to cause QT prolongation or torsades de pointes
Subjects on chronic medications in this category may enroll after discussion with the
medical monitor if changing these medications are not in the best medical interest of the
patient
-History of hypersensitivity to IMiDs®
-Impaired cardiac function or clinically significant cardiac diseases
-Chemotherapy, radiotherapy, investigational anticancer therapy or major surgery within
28 days of Day 1 dosing with the following exceptions:
a. Arm A: A minimum 5-day washout after discontinuation of ibrutinib (or other BTK inhibitors) is required; only those subjects without rapid disease progression during the 5-day washout will be allowed to enroll into Arm A.
b. Arm C: No minimum washout is required after discontinuation of ibrutinib (or other BTK inhibitors)
c. Approved PI3 kinase inhibitors: Subjects may start study treatment within 3 days of discontinuation of approved PI3 kinase inhibitors.
-Persistent diarrhea or malabsorption >= NCI CTCAE Grade 2, despite medical management.
-Active disease transformation (ie, Richter’s Syndrome); subjects with Richter’s Syndrome that has resolved > 2 years from signing the ICD are eligible.
-Known acute or chronic pancreatitis
-Pregnant or lactating females
Arm B only (CC-122 in combination with ibrutinib):
- Prior treatment with a BTK inhibitor
- Presence of transfusion-dependent thrombocytopenia or a history of bleeding disorders or clinical conditions (eg, gastrointestinal bleeding or constitutional disorders) that may
increase risk of life-threatening bleeding when thrombocytopenic
-History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months prior to signing the ICD
- Medications that are strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5 (eg, itraconazole, ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, phenytoin, pentobarbital, and rifampin) should be
changed; subjects who cannot change these medications must be excluded
- Use of concomitant anticoagulation with warfarin or other vitamin K antagonists is prohibited, as is treatment with these agents in the 7 days prior to signing the ICD. The
use of other anticoagulants (eg, heparins) and anti-platelet agents is allowed per investigator’s discretion. Investigator questions regarding this should be addressed to the
sponsor’s medical monitor or the study national Principal Investigators.
Arm C only (CC-122 in combination with obinutuzumab):
23. Hypersensitivity to obinutuzumab |
- Cualquier enferm, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que impida al sujeto participar en estudio.
- Cualquier situación, incluida presencia anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para sujeto si participa en estudio.
- Cualquier situación que altere capacidad de interpretar datos del estudio.
- Trasplante células madre (TCM) autólogo o alogénico o trasplante de médula ósea previo en 12 meses anteriores a firma DCI. Sujetos que recibieron TCM alogénico >= 12 meses antes de firma del DCI podrán ser elegibles, siempre que no presenten enfermedad de injerto contra el huésped activa y que no estén recibiendo tratamiento inmunosupresor.
- Enfermedad intercurrente no controlada, entre otras:
a. Infección activa o en curso con necesidad de antibióticos parenterales. b. Diabetes mellitus no controlada. c. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática crónica (clase III o IV de clasificación de cardiopatías de New York Heart Association).
d. Afectación activa sistema nervioso central documentada mediante citología líquido cefalorraquídeo o estudios de imagen. e. Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia no controladas. f. Otros trastornos médicos concomitantes graves o no controlados que podrían suponer riesgo seguridad inaceptable o poner en peligro cumplimiento del protocolo.
- Antecedentes de segundas neoplasias malignas con esperanza de vida < 2 años o necesidad tratamiento que pueda confundir los resultados del estudio. Aquí no se incluyen los siguientes:
a. Carcinoma basocelular de piel. b. Carcinoma espinocelular de piel. c. Carcinoma cervicouterino in situ. d. Carcinoma de mama in situ. e. Carcinoma de vejiga in situ.
f. Hallazgo histológico fortuito de cáncer de próstata (estadio TNM de T1a o T1b).
- Seropositividad conocida o infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o por el virus de la hepatitis B o C (VHB, VHC).
- Cualquier neuropatía periférica de grado >= 2 según los CTCAE del NCI.
- Uso de corticosteroides sistémicos en dosis mayores que el equivalente a 20 mg/día de prednisona.
- Medicamentos con una alta probabilidad de causar prolongación del QT o taquicardia ventricular en entorchado. Los sujetos que reciban tratamiento crónico con medicamentos de esta categoría podrán ser incluidos previa consulta con el monitor médico si no es conveniente para el paciente modificar estos medicamentos.
- Antecedentes de hipersensibilidad a los IMiD®.
- Disfunción cardíaca o cardiopatía clínicamente significativa
- Quimioterapia, radioterapia, tratamiento antineoplásico exerimental o cirugía mayor en los 28 días anteriores al día 1 del tratamiento, con las excepciones siguientes:
a. Grupo A: Es obligatorio un lavado de 5 días como mínimo tras la retirada del ibrutinib (u otro inhibidor de la BTK); solo se permitirá la inclusión en el grupo
A de los sujetos que no presenten una progresión rápida de la enfermedad durante el lavado de 5 días.
b. Grupo C: No se precisa un lavado mínimo tras la retirada del ibrutinib (u otro inhibidor de la BTK).
c. Inhibidores de la quinasa PI3 aprobados: Los sujetos podrán empezar el tratamiento del estudio en los 3 días siguientes a la suspensión de un inhibidor
de la quinasa PI3 aprobado.
- Diarrea persistente o malabsorción de grado >=2 según los CTCAE del NCI a pesar del tratamiento médico.
- Transformación activa de la enfermedad (es decir, síndrome de Richter); son elegibles
los sujetos con síndrome de Richter que se haya resuelto más de 2 años antes de la firma del DCI.
- Pancreatitis aguda o crónica conocida.
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Solo en el grupo B (CC-122 en combinación con ibrutinib):
- Tratamiento previo con un inhibidor de la BTK.
- Presencia de trombocitopenia dependiente de transfusiones o antecedentes de trastornos hemorrágicos o procesos clínicos (p. ej., hemorragia digestiva o trastorno general) que puedan aumentar el riesgo de hemorragia potencialmente mortal en caso de trombocitopenia.
- Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la firma del DCI.
- Se deberán sustituir los medicamentos que sean inhibidores o inductores potentes de la CYP3A4/5 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, fenitoína, pentobarbital y rifampicina); se excluirá a los sujetos que no puedan cambiar estos medicamentos
- Se prohíbe el uso de anticoagulación concomitante con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, al igual que el tratamiento con estos fármacos en los 7 días anteriores a la firma del DCI. Se permite el uso de otros anticoagulantes (p. ej., heparinas) y antiagregantes plaquetarios a criterio del investigador. Los investigadores deberán dirigir sus consultas a este respecto al monitor médico del promotor o a los investigadores principales nacionales.
Solo en el grupo C (CC-122 en combinación con obinutuzumab):
- Hipersensibilidad al obinutuzumab. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1)Incidence and severity of adverse events using the NCI CTCAE criteria (version 4.03), including DLTs
2)Determination of the NTD for CC-122 in combination with ibrutinib and CC-122 in combination with obinutuzumab
3)Determination of the MTD for CC-122 in combination with ibrutinib and CC-122 in combination with obinutuzumab |
1) Incidencia y severidad de acontecimientos adversos segun criterios terminológicos comunes (CTCAE) para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI), versión 4.03, incluyendo toxicidades limitantes de dosis (TLDs)
2) Determinación de dosis no tolerada (DNT) de CC-122 en combinación con ibrutinib y CC-122 en combinación con obinutuzumab
3) Determinación de doxis máxima tolerada (DMT) para CC-122 en combinación con ibrutinib y CC-122 en combinación con obinutuzumab |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)adverse events, including DLT: will be monitored from the time of signing ICF through 28 days post IP discontinuation
2)Determination of the NTD : when >=2 out of 6 DLT evaluable subjects in a fixed-dose cohort experience an IP-related DLT
3)Determination of the MTD: when at least 6 subjects have been enrolled and < = 1 subjects have experienced a DLT during the DLT evaluation period |
1) Acontecimientos adversos, incluyendo TLD: serán objeto de seguimiento desde el momento de firma del DCI hasta 28 días después de discontinuación medicamento del estudio
2) Determinación de la DNT: cuando >= 2 de 6 sujetos evaluables para la TLD en una cohorte de dosis fija ha experimentado una TLD relacionado con medicación del estudio
3) Determinación de la DMT: cuando se han reclutado al menos 6 sujetos y < = 1 sujeto ha experimentado una TLD durante el período de evaluación de TLD |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)CC-122 plasma concentrations when administered alone or in combination with ibrutinib or obinutuzumab
2)CC-122 pharmacokinetic parameters when administered in combination with ibrutinib
3)Ibrutinib plasma concentrations and/or pharmacokinetic parameters when administered in combination with CC-122
4)Best overall response (BOR) [CR, complete response with incomplete marrow recovery (CRi), nodular partial response (nPR), PR, partial response with lymphocytosis (PRL) (applicable to Arm B only)]
5)Minimal Residual Disease (MRD) negativity rate
6)Duration of response (DoR)
7)Progression-free survival (PFS) |
1) Concentraciones de CC-122 en plasma cuando se administra en monoterapia o en combinación con ibrutinib o obinutuzumab.
2) Parámetros farmacocinéticos de CC-122 cuando se administra en combinación con ibrutinib.
3) Concentraciones plasmáticas o parámetros farmacocinéticos de Ibrutinib cuando se administra en combinación con CC-122.
4) Mejor respuesta global (MRG) [RC, respuesta completa con recuperación de la médula incompleta (RCi), respuesta parcial ganglionar (RPg), RP, respuesta parcial con linfocitosis (RPL) (aplicable únicamente al grupo B)].
5) Tasa negativa de la enfermedad residual minima (ERM).
6) Duración de la respuesta (DR).
7) Supervivencia libre de progresión (SLP). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1)
ArmA:C1,C2 D1/D15; C3&C5 D15
ArmB:C1D1;C2 D1/D15
ArmC:C1D9/D22
2)C1D1;C2D1/D15 Expansion Phase
3)C1D1;C2D1/D15 escalation phase; C1D1; C2D1/D15 Expansion Phase
4) End of cycle 6. Additional CT scan(s) is allowed if clinically indicated until documented PD or initiation of subsequent CLL therapy.
5)At time of CR/CRi confirmation visit at the time of PR (within 12wk after clinical and lab response criteria are met) and approx. every 6cycles thereafter if patient still MRD+
6)every cycle |
1)
GrupoA: C1,C2 D1/D15; C3&C5 D15
Grupo B: C1D1;C2 D1/D15
Grupo C: C1D9/D22
2) Cohorte de ampliación: C1D1;C2D1/D15
3) Cohorte de aumento de dosis C1D1;C2D1/D15; C1D1; Cohorte de ampliación C2D1/D15
4) Final del ciclo 6. Se permite un estudio de imagen (TAC) adicional si está clínicamente indicado hasta que se documente la Progresion de la enfermedad o el comienzo de un tratamiento posterior contra la LLC.
5) En el momento de la visita de confirmación de RC/RCi, en el momento de la RP (en las 12 semanas siguientes a que los criterios de respuesta clínica y analítica se hayan cumplido) y aproximadamente cada 6 ciclos en adelante si el paciente presenta todavía ERM +
6)cada ciclo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose-finding study |
| Estudio de busqueda de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The End of Trial is defined as either the date of the last visit of the last subject to complete the study, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as pre-specified in the protocol and/or the Statistical Analysis Plan, whichever is the later date |
| El final del ensayo se define como la fecha de la última visita del último sujeto que finalice el estudio o la fecha de recepción de los últimos datos correspondientes al último sujeto que sean necesarios para los análisis principales, secundarios o exploratorios, tal como se establece en el protocolo o el plan de análisis estadístico (PAE), la que sea posterior. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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