| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients = 18 years with relapsed or refractory DLBCL, having failed 2 or more lines of therapy and not eligible for HSCT |
| Adulti di età > 18 anni con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) in recidiva o refrattario non eleggibili all’HSCT |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lymphoma is a cancer of lymphocytes, a type of white blood cell. The study enrols adult patients with recurrence of a subtype of a lymphoma termed 'diffuse large B cell lymphoma'. |
| Il linfoma è un tumore dei linfociti, un tipo di globuli bianchi. Nello studio entreranno pazienti adulti affetti da un sottotipo di linfoma chiamato 'linfoma diffuso a grandi cellule B'. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate the efficacy of CTL019 therapy |
| Valutare l’efficacia della terapia con CTL019 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate safety of CTL019
- Evaluate time to response
- Evaluate duration of overall response (DOR)
- Evaluate event free survival (EFS)
- Evaluate progression free survival (PFS)
- Evaluate overall survival (OS)
- Evaluate efficacy and safety in histological and molecular subgroups
- Characterize the in vivo cellular PK profile
- Describe the prevalence and incidence of immunogenicity to CTL019
- Describe presence of RCL |
•Valutare la sicurezza d’impiego di CTL019
•Valutare il tempo alla risposta (TTR)
•Valutare la durata della risposta globale (DOR)
•Valutare la sopravvivenza libera da evento (EFS)
•Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS)
•Valutare la sopravvivenza globale (OS)
•Valutare la sicurezza d’impiego e l’efficacia in sottotipi istologici e molecolari
•Caratterizzare il profilo farmacocinetico cellulare in vivo
•Descrivere l’incidenza di immunogenicità a CTL019
•Descrivere la presenza di RCL (lentivirus replicazione-competenti) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Written informed consent must be obtained prior to any screening procedures
2) Histologically confirmed DLBCL at last relapse (by central pathology review before enrolment).
3) Relapsed or refractory disease after =2 lines of chemotherapy, including rituximab and anthracycline, and either having failed autologous HSCT, or being ineligible for or not consenting to autologous HSCT
4) Measurable disease at time of enrollment
5) Life expectancy =12 weeks
6) ECOG performance status that is either 0 or 1 at screening
7) Adequate organ function:
- Renal function defined as: A serum creatinine of =1.5 x ULN OR eGFR = 60 mL/min/1.73 m2
- Liver function defined as:
• ALT = 5 times the ULN for age
• Bilirubin = 2.0 mg/dl with the exception of patients with Gilbert–Meulengracht syndrome; patients with Gilbert-Meulengracht syndrome may be included if their total bilirubin is = 3.0 x ULN and direct bilirubin = 1.5 x ULN . Must have a minimum level of
pulmonary reserve defined as = Grade 1 dyspnea and pulse oxygenation > 91% on room air . Hemodynamically stable and LVEF = 45% confirmed by echocardiogram or MUGA .
- Adequate bone marrow reserve defined as:
• Absolute neutrophil count (ANC) > 1.000/mm3
• Absolute lymphocyte count (ALC) = 300/mm3
• Platelets = 50.000//mm3
• Hemoglobin > 8.0 g/dl .
8) Must have an apheresis product of non-mobilized cells accepted for manufacturing .
9.Women of child-bearing potential (defined as all women physiologically capable of becoming pregnant) and all male participants must agree to use highly effective methods of contraception for at least 12 months following CTL019 infusion and until CAR T cells are no longer present by PCR on two consecutive tests |
I pazienti eleggibili per l’inclusione nel presente studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:
1.Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
2.Conferma istologica di DLBCL (mediante revisione del laboratorio centralizzato prima dell’arruolamento).
a. Campioni tumorali in paraffina FFPE (Formalin-fixed paraffin-embedded) sufficienti devono essere disponibili per la valutazione istologica e del sottotipo molecolare, insieme al referto corrispondente del patologo. Deve essere inviato un campione tumorale recente prelevato per lo studio, tuttavia, se non fosse clinicamente fattibile, potrebbe essere inviato un campione di tessuto tumorale archiviato. Dovrebbe essere inviata una biopsia escissionale, dove possibile, nei casi in cui non fosse possibile è consentito eseguire una biopsia “core needle”. Non è consentito l’agoaspirato (FNA).
3.Malattia in recidiva o refrattaria dopo > 2 linee di chemioterapia, compresi rituximab e antraciclina, e o dopo insuccesso dell’HSCT autologo o per assenza di eleggibilità o per non consenso all’HSCT autologo.
4.Malattia misurabile al momento dell’arruolamento:
a. Lesioni linfonodali superiori a 20 mm nell’asse lungo, indipendentemente dalla lunghezza dell’asse corto
b. Lesioni extralinfonodali (al di fuori di linfonodo o massa linfonodale, ma comprendenti il fegato e la milza) > 10 mm nell’asse lungo e nell’asse corto.
c. Per informazioni dettagliate vedi Sezione 14.1 “Linee-guida per la valutazione dell’efficacia negli studi nel linfoma”
5. Aspettativa di vita > 12 settimane
6. ECOG Performance Status di 0 o 1 allo screening.
7. Funzionalità d’organo adeguata:
a. Funzionalità renale definita da:
• Creatininemia < 1,5 x ULN OPPURE
• eGFR > 60 mL/min/1,73 m2
b. Funzionalità epatica definita da:
• ALT < 5 volte l’ULN per l’età
• Bilirubina < 2,0 mg/dl a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht; i pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht possono essere inclusi se la bilirubina totale è < 3,0 x ULN e la bilirubina diretta < 1,5 x ULN.
c. Devono avere un livello minimo di riserva polmonare definita da dispnea < Grado 1 e saturazione d’ossigeno al pulsiossimetro > 91% in aria ambiente.
d. Stabilità emodinamica e LVEF > 45% confermata dall’ecocardiogramma o dall’angioscintigrafia cardiaca (MUGA).
e. Riserva midollare adeguata, senza trasfusioni, definita da:
• Conta neutrofilia assoluta (ANC) > 1.000/mm3
• Conta linfocitaria assoluta (ALC) > 300/mm3 e numero assoluto di linfociti T CD3+ > 150/mm3
• Piastrine > 50.000/mm3
• Emoglobina > 8,0 g/dl
8. Disponibilità di un prodotto aferetico di cellule non mobilizzate idoneo per l’ottenimento del CTL019.
9. Le pazienti potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, e tutti i pazienti partecipanti devono utilizzare metodi contraccettivi di efficacia elevata per almeno 12 mesi dopo l’infusione di CTL019 e fino a quando le cellule CAR T non saranno più presenti, mediante PCR in due valutazioni consecutive.
(per i restanti criteri vedere il protocollo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior treatment with any prior anti-CD19/anti-CD3 therapy, or any other anti-CD19 therapy
2) Treatment with any prior gene therapy product
3) Active CNS involvement by malignancy
4) Prior allogeneic HSCT
5 )Eligible for and consenting to autologous HSCT
6) Chemotherapy other than lymphodepleting chemotherapy within 2 weeks of infusion
7) Investigational medicinal product within the last 30 days prior to screening. Note: Investigational therapies must not be used at any time while on
study until the first progression following CTL019 infusion.
8) The following medications are excluded:
• Steroids: Therapeutic doses of steroids must be stopped > 72 hours prior to leukapheresis and > 72 hours prior to CTL019 infusion. However, the following physiological replacement doses of steroids are allowed: < 12 mg/m2/day
hydrocortisone or equivalent
• Immunosuppression: Any immunosuppressive medication must be stopped = 2 weeks prior to leukapheresis and = 2 weeks prior to CTL019 infusion. This could include check point inhibitors (monoclonal antibodies and small molecule modulators).
• Antiproliferative therapies other than lymphodepleting chemotherapy within two weeks of leukapheresis and 2 weeks prior to infusion
- Short acting drugs used to treat leukemia or lymphoma (e.g. tyrosine kinase inhibitors, and hydroxyurea) must be stopped > 72 hour prior to leukapheresis and > 72 hours prior to CTL019 infusion
- Other cytotoxic drugs, including low dose daily or weekly maintenance chemotherapy, must not be given within 2 weeks prior to leukapheresis and within 2 weeks prior to CTL019 infusion.
- Fludarabine may be associated with prolonged lymphopenia. This should be taken into consideration when evaluating the optimal timing for leukapheresis.
• Antibody use including anti-CD20 therapy within 4 weeks prior to infusion or 5 halflives of the respective antibody, whichever is longer
• CNS disease prophylaxis must be stopped > 1 week prior to CTL019 infusion (e.g. intrathecal methotrexate)
9) Prior radiation therapy within 2 weeks of infusion
10) Active replication of or prior infection with latent hepatitis B or active hepatitis C (HCV RNA positive)
11) HIV positive patients
12) Uncontrolled acute life threatening bacterial, viral or fungal infection (e.g. blood culture positive = 72 hours prior to infusion)
13) Unstable angina and/or myocardial infarction within 6 months prior to screening
14) Previous or concurrent malignancy with the following exceptions:
• Adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma (adequate wound healing is required prior to study entry)
• In situ carcinoma of the cervix or breast, treated curatively and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to the study
• A primary malignancy which has been completely resected and in complete remission for = 5 year
15) Pregnant or nursing (lactating) women
16) Intolerance to the excipients of the CTL019 cell product
17) Cardiac arrhythmia not controlled with medical management
18) Removed
19) Prior treatment with any adoptive T cell therapy
20) Patients with active neurological auto immune or inflammatory disorders (e.g. Guillain-Barré Syndrome, Amyotrophic Lateral Sclerosis)
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1.Trattamento precedente con qualsiasi terapia anti-CD19/anti-CD3 o qualsiasi altra terapia anti-CD19.
2.Trattamento con qualsiasi altro prodotto di terapia genica.
3.Coinvolgimento neoplastico del SNC in fase attiva.
4.HSCT allogenico precedente.
5.Eleggibilità e consenso all’HSCT autologo.
6.Chemioterapia diversa da chemioterapia linfodepletiva entro 2 settimane dall’infusione.
7.Farmaci sperimentali entro gli ultimi 30 giorni prima dello screening. Nota: Le terapie sperimentali non devono essere utilizzate in qualsiasi momento durante lo studio fino alla prima progressione dopo l’infusione di CTL019.
8. Saranno esclusi i seguenti farmaci:
• Corticosteroidi: Dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere sospese > 72 ore prima della leucoaferesi e > 72 ore prima dell’infusione di CTL019. Tuttavia sono consentite le dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi seguenti: < 12 mg/m2/die di idrocortisone o equivalente.
• Immunosoppressori: Qualsiasi altro farmaco immunosoppressore deve essere sospeso > 2 settimane prima della leucoaferesi e = 2 settimane prima dell’infusione di CTL019. Ciò potrà includere inibitori del checkpoint (anticorpi monoclonali e modulatori piccole molecole).
• Terapie antiproliferative diverse dalla chemioterapia linfodeplettiva entro 2 settimane dalla leucoaferesi e 2 settimane prima dell’infusione.
• Farmaci a breve durata d’azione per trattare la leucemia o il linfoma (per esempio, inibitori della tirosinchinasi e idrossiurea) devono essere sospesi > 72 ore prima della leucoaferesi e > 72 ore prima dell’infusione di CTL019.
• Altri farmaci citotossici, comprese basse dosi giornaliere o settimanali di chemioterapia di mantenimento, devono essere somministrate entro 2 settimane prima della leucoaferesi ed entro 2 settimane prima dell’infusione di CTL019.
• Fludarabina potrebbe associarsi a linfopenia prolungata. Ciò deve essere preso in considerazione quando viene valutato il tempo ottimale per eseguire la leucoaferesi.
• Uso di anticorpi, inclusa terapia anti-CD20 entro 4 settimane prima dell’infusione o 5 emivite del rispettivo anticorpo, qualunque sia più lunga. Nota: Rituximab è escluso nelle 4 settimane prima dell’infusione.
• Profilassi della malattia del SNC: Deve essere sospesa > 1 settimana prima dell’infusione di CTL019 (ad es. metotrexate intratecale).
9. Radioterapia precedente entro 2 settimane dall’dall’infusione.
10. Replicazione attiva o infezione precedente del virus dell’epatite B oppure epatite C in fase attiva (HCV RNA positivo).
11. Pazienti HIV positivi.
12. Infezione batterica, virale o micotica acuta non controllata che costituisce una minaccia per la sopravvivenza (ad es. emocoltura positiva < 72 ore prima dell’infusione).
13. Angina inastabile e/o infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening.
14. Neoplasia precedente o concomitante con le seguenti eccezioni:
a. Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato (prima dell’ingresso nello studio è richiesta la guarigione adeguata della ferita)
b. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato curativamente e senza evidenza di ricorrenza per almeno 3 anni prima dello studio
c. Neoplasia maligna primaria che è stata completamente escissa e in remissione completa per > 5 anni.
15. Gravidanza o allattamento. NOTA: le pazienti partecipanti allo studio potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza nel siero o nelle urine negativo, eseguito entro 24 ore prima della linfodeplezione.
16. Intolleranza agli eccipienti del prodotto cellulare CTL019.
17. Aritmia cardiaca non controllata con la terapia medica.
18. Eliminato
19. Trattamento precedente con qualsiasi terapia con linfociti T adottivi.
20. Pazienti con patologie neurologiche o infiammatorie o autoimmuni in fase attiva (ad esempio sindrome di Guillain-Barré, sclerosi laterale amiotrofica). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Response Rate(ORR) |
| Tasso di risposta globale (ORR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| monitored throughout five years |
| monitorato durante cinque anni |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Number of participants with adverse evensts (AEs)
- Number of participants with serious adverse evensts (SAEs)
- Time to response (TTR)
- Duration of overall response (DOR)
- Event free survival (EFS)
- Progression free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- ORR, PFS, OS, EFS, DOR and AEs in histological and molecular subtypes
- Characterize the in vivo cellular PK profile (levels, persistence, trafficking) of CTL019 transduced cells into target tissues (blood, bone marrow, cerebral spinal fluid (CSF) and other tissues if available)
- Prevalence and Incidence of immunogenicity to CTL019
- RCL by VSV-g q-PCR |
Numero dei pazienti con eventi avversi (AEs)
Numero dei pazienti con eventi avversi seri (SAEs)
Tempo alla risposta (TTR)
Durata della risposta globale (DOR)
Sopravvivenza libera da evento (EFS)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Sopravvivenza globale (OS)
ORR, PFS, OS, EFS, DOR e AEs in sottotipi istologici e molecolari
Caratterizzare il profilo farmacocinetico cellulare in vivo (livelli, persistenza, trafficking) delle cellule trasdotte CTL019 nei tessuti target (sangue, midollo osseo, liquido cefalorachidiano – CSF – e altri tessuti, se disponibile)
Prevalenza e incidenza di immunogenicità a CTL019
Presenza di RCL (lentivirus replicazione-competenti) mediante VSV-g q-PCR |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| monitored throughout five years |
| monitorati durante cinque anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 7 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the last patients last visit (LPLV) which is the last patient's Month 60 evaluation or the time of premature withdrawal. |
| La conclusione dello studio è la LPLV che è la valutazione a 60 mesi dell'ultimo paziente o la data del ritiro prematuro. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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