| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The study objective is to evaluate the safety and clinical benefit of NexoBrid in hospitalized children (0-18 years) with deep partial and/or full thickness thermal burns of 1-30% TBSA and to compare NexoBrid to standard of care (SOC). |
| L'obiettivo dello studio ¿ quello di valutare la sicurezza e il beneficio clinico di NexoBrid nei bambini ospedalizzati (0-18 anni) con ustioni termiche di parziale e/o profondo spessore del 1-30% TBSA e di confrontare NexoBrid con lo standard di cura (SOC). |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Dead tissue of a burn wound has to be removed to promote healing of the wound. |
| Tessuto morto di una ferita da ustione che deve essere rimosso per promuovere la guarigione della ferita. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Injuries, poisonings, and occupational diseases [C21] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10043418 |
| E.1.2 | Term | Thermal burns |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004863 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the trial is:
-To demonstrate enzymatic eschar removal efficacy of NexoBrid by providing earlier, complete eschar removal
-To demonstrate enzymatic eschar removal efficacy of NexoBrid by reducing patients¿ surgical burden and resulting in non inferior final outcomes of cosmesis and function as compared to SOC.
-To assess the safety of NexoBrid compared to SOC.
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L'obiettivo principale dello studio ¿:
-Dimostrare l'efficacia enzimatica di NexoBrid nella rimozione dell'escara di NexoBrid fornendo prima, la rimozione completa dell'escara
-Dimostrare l'efficacia enzimatica di NexoBrid nella rimozione dell'escara riducendo nei pazienti l'onere chirugica e con conseguanti risultati finali di cosmesi e funzionalit¿ non inferiori al SOC.
-Valutare la sicurezza di NexoBrid confrontandolo con il SOC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The following secondary objectives are assessed compared between SOC and NexoBrid:
1.Reduction in surgical need- Incidence of surgical excision performed for eschar removal. This Endpoint (EP) supplements the primary EP by further assessing NexoBrid¿s impact on the reduction in surgical needs.
2.Incidence of autograft performed in deep partial thickness wounds
3.Percent area of deep partial thickness wounds autografted
4.Incidence of wound closure
5.Time to reach complete wound closure assessed in days, starting from Randomization date.
6.Cosmesis assessment using MVSS
7.Long term Quality of Life will be measured using EQ5D at wk 12 and mths 6, 12, 18 and 24 following the confirmatory wound closure visit.
8.Long term functionality evaluation of the extremities (using the ¿Lower Extremity Functional Scale¿ and 'QuickDASH' questionnaires and 'Range Of Motion' measurements) will be evaluated at wk 12 and mths 6, 12, 18 and 24 following the confirmatory wound closure visit. |
I seguenti obiettivi secondari sono valutati tra SOC e NexoBrid:
1.Riduzione della necessit¿-incidenza chirurgica nell¿escissione chirugica effettuata per l¿eliminazione dell¿escara. Questo endpoint (EP) completa la EP primaria valutando ulteriormente l'impatto del NexoBrid sulla riduzione del fabbisogno chirurgico.
2.Incidenza di autotrapianto eseguito in ferite profonde a spessore parziale
3.Percentuale di aerea di ferite profonde a spessore parziale autotrapiantata
4.Incidence di chiusura della ferita
5.Tempo per raggiungere la completa chiusura della ferita valutato in giorni, a partire dalla data di randomizzazione.
6. Valutazione della cosmesi utilizzando MVSS
7. Sar¿ misurata la qualit¿ della vita a lungo termine utilizzando EQ5D alla settimana 12 e ai mesi 6, 12, 18 e 24 a seguito della visita di conferma dela chiusura della ferita.
8.valutazione della funzionalit¿ a lungo termine delle estremit¿ (utilizzando la ¿Scala funzionale dell¿arto inferiore¿ e il questionario ¿QuickDA |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria- Patient level
1. Stage 1: Males and females between 4 years to 18 years of age,
Stage 2 (upon approval of DSMB): Males and females between 0 years to 18 years of age,
2. Thermal burns caused by fire/flame, scalds or contact.
3. Patient total burn area = 1% DPT and/or FT;
4. Patient total burn area should be = 30% TBSA, SPT, DPT and/or FT in depth;
5. Signed written informed consent by a legal guardian can be obtained within 84 hours of the burn injury.
Inclusion Criteria - Wound level
At least one wound (a continuous burn area which can be treated in one session; might include several anatomical areas) in a patient should meet all following criteria:
1. Wound that is = 1% TBSA (DPT and/or FT) (not including face, perineal or genital),
2. Wound is composed of DPT and/or FT in depth. Superficial partial thickness areas may be included in the wound area only if cannot be separated from deeper areas (e.g. surrounded by or mixed with DPT areas) and might interfere with the treatment of the deeper areas,
3. Wound that is potentially intended for surgical eschar removal,
4. Wound’s blisters can be unroofed, as judged by the investigator.
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1. Fase 1: Maschi e femmine dai 4 anni ai 18 anni di età.
Fase 2 (con l'approvazione del Comitato di Monitoraggio dei Dati e della Sicurezza): Maschi e femmine tra anni a 18 anni di età
2. Ustioni termiche causate da fuoco/fiamma, scottature o contatto.
3. La zona di ustioni totale del paziente dovrebbe essere = 1% Spessore Parziale e/o totale;
4. La zona di ustioni totale del paziente dovrebbe essere = 30% della superficie corporea totale, profonditá superficiale, parziale e/o totale;
5. Firmato il consenso informato scritto da un tutore legale può essere ottenuto entro 84 ore dall'ustione.
Criterio dell'Inclusione - Livello della ferita
Almeno una ferita (una zona di ustione continua che può essere trattata in una seduta, può comprendere numerosi aree anatomiche) in un paziente dovrebbe soddisfare tutti i seguenti criteri:
1. La ferita che è > 1% della superficie corporea totale (SCT) (profonditá parziale e/o totale) (non compresi il viso, il perineale o il genitale).
2. La ferita è composta dallo Spessore Parziale Profondo e/o a tutto spessore in profondità. Le zone dello spessore parziale profondo possono essere incluse nella zona della ferita solo se non possono essere separate da zone più profonde (per esempio circondato da o miscelato con le aree di Spessore Parziale Profondo) e potrebbero interferire con il trattamento delle zone più profonde,
3. La ferita che è destinata per la rimozione chirurgica dell'escara,
4. Le vesciche delle ferite possano non essere coperte, come giudicato dallo sperimentatore.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients weighing less than 3kg,
2. Patients who are unable to follow study procedures and follow up period,
3. Patients with electrical or chemical burns,
4. Patient with a continuous burn area above 15% TBSA,
5. Patients with no DPT and/or FT burn area (only SPT wounds),
6. Patient with circumferential anterior/posterior trunk fire/flame burns, >15% TBSA (Circumferential is defined as encircling = 80% of the trunk circumference),
7. The following pre-enrolment dressings: a. Flammacerium, b. Silver Nitrate (AgNO3),
8. Patients with diagnosed infections as described in Section 13.2.6 of study protocol;
9. Diagnosis of smoke inhalation injury;
10. Patients with pre-enrolment wounds which are covered by eschar saturated with iodine or by SSD pseudoeschar (e.g. pseudoeschar as a result of >12h SSD treatment);
11. Patients with pre-enrolment escharotomy;
12. Pregnant women (positive pregnancy test) or nursing mothers,
13. Poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c>9%),
14. Known Cardio-pulmonary disease, oxygen-dependent pulmonary diseases, broncho-pneumonia, steroid dependent asthma or uncontrolled asthma),
15. Known conditions which interfere with circulation (peripheral vascular disease, edema, lymphedema, surgery to the regional lymph nodes, obesity),
16. Any known conditions that would preclude safe participation in the study or adding further risk to the basic acute burn trauma (such as immuno-compromising diseases, life threatening trauma, severe pre-existing coagulation disorder, pulmono-cardiovascular, liver or neoplastic disease),
17. ASA greater than 2 (see Appendix 13- ASA classification system in study protocol)
18. Chronic systemic steroid intake,
19. History of allergy and/or known sensitivity to pineapples, papaya, Bromelain or papain,
20. Current (within 12 months prior to screening) suicide attempt,
21. Enrollment in any investigational drug trial within 4 weeks prior to screening,
22. Current (within 12 months prior to screening) alcohol (daily consumption > 3 units for males and >2 units for females) or drug abuse12,
23. Prisoners and incarcerated
24. Patients who might depend on the clinical study site or investigator.
25. Patient expresses objection to participate in the study;
26. Patients with other severe cutaneous trauma at the same sites as the burns (i.e. blunt, avulsion or deep abrasion) or previous burn(s) at the same treatment site(s);
27. General condition of patient would contraindicate surgery. |
1. I pazienti di peso inferiore a 3kg,
2. I pazienti che non sono in grado di seguire le procedure dello studio e del periodo di follow-up,
3. I pazienti con ustioni elettriche o chimiche,
4. Il paziente con una zona di bruciatura continua superiore al 15% della Superficie Corporea Totale (SCT),
5. I pazienti con la zona di bruciatura senza Spessore Parziale Profondo e/o la zona di bruciatura a Tutto Spessore (solo ferite con Spessore Parziale Superficiale),
6. Il paziente con le ustioni circonferenziali del torace anteriore/posteriore di fuoco/fiamma, > 15% della Superficie Corporea Totale (SCT) (Circonferenziale è definito come accerchiamento di > 80% della circonferenza del torace),
7. Le seguenti fasciature di pre-arruolamento: a. Flammacerium, b. Nitrato d'argento (AgNO3),
8. Pazienti con le infezioni diagnosticate come descritto nella Sezione 13.2.5 del protocollo dello studio;
9. Eventuali segni o storia che possono indicare l'inalazione di fumo,
10. Pazienti con ustioni di pre-arruolamento che sono coperti di escara pesantemente saturata con iodio o da pseudo escara dello (SSD) Standard Sample Description (es pseudo escara come risultato di trattamento SSD Standard Sample Description),
11. Pazienti con escarotomia di pre-arruolamento,
12. Le donne in gravidanza (test di gravidanza positivo) o madri che allattano,
13. Diabete mellito scarsamente/insufficientemente controllato (HbA1c> 9%),
14. La malattia cardio-polmonare nota, le malattie polmonari con ossigeno-dipendente, broncopolmonite, asma dipendente steroidi o asma non controllata).
15. Le condizioni note che interferiscono con la circolazione (la malattia vascolare periferica, l'edema, la linfedema, la chirurgia ai linfonodi regionali e l'obesità),
16. Le eventuali condizioni note che potrebbero precludere la partecipazione sicura allo studio o aggiungere l'ulteriore rischio alla base del trauma dell'ustione acuta (così come le malattie immuno-compromessi, i traumi in pericolo di vita, i disturbi della coagulazione pre-esistente grave, pulmono-cardiovascolare, la malattia del fegato o neoplastica),
17. L'ASA superiore a 2 (vedi Appendice 13 nel protocollo dello studio)
18. L'assunzione cronica di steroidi sistemici.
19. Storia di allergia e/o sensibilità nota all'ananas, alla papaia, alla Bromelina o alla papaina,
20. Tentativo di suicidio corrente (entro 12 mesi prima dello screening),
21. L'arruolamento in qualsiasi sperimentazione di farmaco in studio/sperimentale entro 4 settimanw prima dello screening,
22. Attuale abuso (entro 12 mesi prima dello screening) di alcol (consumo giornaliero > 3 unità per i maschi e >2 unità per le femmine) o abuso di droghe ,
23. Prigionieri e incarcerati
24. I pazienti che potrebbero dipendere dal luogo dello studio clinico o dallo sperimentatore.
25. Patienti che esprimono obiezioni alla partecipazione allo studio;
26. Pazienti con altri traumi cutanei severi nell stesso sito dell'ustione (es. avulsione o abrasione profonda) o precedenti ustioni nello stesso sito di trattamento;
27. Generali condizioni del paziente che possano rappresentare una controindicazione per l'intervento chirurgico.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Earlier eschar removal (in days): Demonstrate superiority over SOC for eschar removal as measured by a survival analysis of incidence of complete eschar removal as a function of time. Eschar removal will be measured at the end of the debridement starting from randomization date.
2. Reduction in surgical needs: Demonstrate superiority over SOC in reduction in surgical need for excisional eschar removal as measured by an analysis of % wound area surgically excised for eschar removal (tangential/ minor/ avulsion/ Versajet and/or dermabrasion excision).
3. Cosmesis and Function: Demonstrate non-inferiority to SOC in quality of scars of burns (using POSAS) treated with NexoBrid, measured at 24 months from wound closure.
|
1. Rimozione dell'escara precedente (in giorni): dimostrare la superiorità rispetto al
SOC per la rimozione dell'escara misurata da un'analisi di sopravvivenza
dell'incidenza della rimozione completa dell'escara in funzione del tempo. La
rimozione dell'escara verrà misurata alla fine del debridement a partire dalla data di
randomizzazione.
2. Riduzione delle esigenze chirurgiche: dimostrare la superiorità rispetto alla SOC
nella riduzione della necessità chirurgica di rimozione escara escisionale misurata
mediante un'analisi della% della zona della ferita asportata chirurgicamente per
rimozione escara (tangenziale / minore / avulsione / Versajet e / o escissione
dermoabrasione).
3. Cosmesi e funzione: dimostrazione della non inferiorità al SOC in termini di
qualità delle cicatrici delle ustioni (usando POSAS) trattate con NexoBrid, misurate a
24 mesi dalla chiusura della ferita. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Start of randomization
2. End of eschar removal
3. 24 months from wound closure.
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1. Inizio della randomizzazione
2. Fine della rimozione dell'escara
3. 24 mesi dalla chiusura della ferita. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Reduction in surgical need- Incidence of surgical excision performed for eschar removal. This endpoint supplements the primary EP by further assessing NexoBrid¿s impact on the reduction in surgical needs.
2. Incidence of autograft performed in deep partial thickness wounds only
3. Percent area of deep partial thickness wounds autografted
4. Incidence of wound closure
5. Time to reach complete wound closure assessed in days, starting from Randomization date
6. Cosmesis assessment using MVSS at 12 weeks and months, 6, 12, 18 and 24 following the confirmatory wound closure visit.
7. Long term Quality of Life will be measured using EQ5D at 12 weeks and months 6, 12, 18 and 24 following to the confirmatory wound closure visit.
8. Long term functionality evaluation of the extremities (using the ¿Lower Extremity Functional Scale¿ and 'QuickDASH' questionnaires and 'Range Of Motion' measurements) will be evaluated at 12 weeks and months 6, 12, 18 and 24 months following to the confirmatory wound closure visit.
; 1. Reduction in surgical need- Incidence of surgical excision performed for eschar removal. This endpoint supplements the primary EP by further assessing NexoBrid¿s impact on the reduction in surgical needs. 2. Incidence of autograft performed in deep partial thickness wounds only 3. Percent area of deep partial thickness wounds autografted 4. Incidence of wound closure 5. Time to reach complete wound closure assessed in days, starting from Randomization date 6. Cosmesis assessment using MVSS at 12 weeks and months, 6, 12, 18 and 24 following the confirmatory wound closure visit. 7. Long term Quality of Life will be measured using EQ5D at 12 weeks and months 6, 12, 18 and 24 following to the confirmatory wound closure visit. 8. Long term functionality evaluation of the extremities (using the ¿Lower Extremity Functional Scale¿ and 'QuickDASH' questionnaires and 'Range Of Motion' measurements) will be evaluated at 12 weeks and months 6, 12, 18 and 24 months following to the confirmatory wound closure visit. |
1. Riduzione delle necessità chirurgiche - Incidenza dell'escissione chirurgica
eseguita per la rimozione dell'escara. Questo endpoint completa l'EP primario
valutando ulteriormente l'impatto di NexoBrid sulla riduzione delle esigenze
chirurgiche.
2. Incidenza dell'autotrapianto eseguita solo su ferite profonde a spessore parziale
3. Area percentuale di ferite profonde a spessore parziale autoinnestate
4. Incidenza della chiusura della ferita
5. Tempo per raggiungere la chiusura completa della ferita valutato in giorni, a
partire dalla data di randomizzazione
6. Valutazione della cosmesi con MVSS a 12 settimane e mesi, 6, 12, 18 e 24 dopo la
visita di chiusura della ferita di conferma.
7. La qualità della vita a lungo termine sarà misurata utilizzando l'EQ5D a 12
settimane e mesi 6, 12, 18 e 24 dopo la visita di chiusura della ferita di conferma.
8. La valutazione della funzionalità a lungo termine delle estremità (utilizzando i
questionari "Scala funzionale per le estremità inferiori" e "QuickDASH" e le
misurazioni "Range Of Motion") sarà valutata a 12 settimane e mesi 6, 12, 18 e 24 mesi
successivi alla visita di conferma della chiusura della ferita.; 1. Ia riduzione della necessit¿ chirurgica - L'incidenza dell'asportazione chirurgica eseguita per la rimozione dell'escara. Questo endpoint integra gli endpoint primari valutando ulteriormente l'impatto di NexoBrid sulla riduzione delle cure chirurgiche.
2. L'incidenza di autotrapianto eseguito nelle ferite a spessore parziale profonde solo.
3. in % della zona delle ferite autotranpiantate a spessore parziale profondo
4. Incidenza di cicatrizzazione della ferita
5. Il tempo per raggiungere la completa cicatrazzazione della ferita valutata in giorni, a partire dalla data di Randomizzazione
6. La valutazione della cosmesi utilizzando il MVSS (Modified Vancouver Scar Scale) a 12 settimane e a 6, 12, 18 e 24 mesi in seguito alla conferma della visita medica di cicatrizzazione della ferita.
7. La Qualit¿ di Vita a lungo termine sar¿ misurata utilizzando EQ5D a 12 settimane e a 6, 12, 18 e 24 mesi in seguito alla conferma della visita medica di cicatrizzazione della ferita.
8. La valutazione di funzionalit¿ a lungo termine degli arti (utilizzando il LEFS 'Valutazione Funzionale dell'Arto Inferiore' e i questionari 'QuickDASH' e le misurazioni della 'Gamma di Movimenti') saranno valutati a 12 settimane e a 6, 12, 18 e 24 mesi in seguito alla conferma della visita medica di cicatrizzazione della ferita.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
-time until complete eschar removal has been achieved.
-end of the topical agent soaking period.
-Time to reach complete wound closure assessed in days, starting from Randomization date.
-3, 6, 12, 18 and 24 months following to the confirmatory wound closure visit.; -time until complete eschar removal has been achieved.
-end of the topical agent soaking period.
-Time to reach complete wound closure assessed in days, starting from
Randomization date.
-3, 6, 9, 12, 18 and 24 months following to the confirmatory wound
closure visit. |
tempo fino al completamento della rimozione completa dell'escara.
-fine del periodo di ammollo dell'agente topico.
-Tempo per raggiungere la chiusura completa della ferita valutata in giorni, a
partire dalla data di randomizzazione.
-3, 6, 12, 18 e 24 mesi dopo la visita di chiusura della ferita di conferma.; - tempo fino al completamento della rimozione completa dell'escara.
- fine del periodo di ammollo dell'agente topico.
- Tempo per raggiungere la chiusura completa della ferita valutato in giorni, a
partire da
Data di randomizzazione.
-3, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi dopo la ferita di conferma
visita di chiusura. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicit¿ |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Valutazione cieca delle escare |
| Scar evaluation is blinded |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Braccio comparatore ¿ lo standard di cura |
| Comparator arm is Standard of care |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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