| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Extended disease Small Cell Lung Cancer (ED-SCLC) |
| carcinoma polmonare a piccole cellule malattia estesa |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated extensive small cell lung cancer |
| carcinoma polmonare a piccole cellule malattia estesa e non trattata |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main aim of this study is to evaluate the activity measured by progression free survival (PFS) of pembrolizumab in combination with etoposide and cis/carboplatin followed by pembrolizumab alone (continuation maintenance) versus etoposide and cis/carboplatin alone in chemo-sensitive patients with ED-SCLC. |
| Lo scopo principale di questo studio ¿ valutare l¿attivit¿ misurata in base alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pembrolizumab in combinazione con etoposide e cisplatino/carboplatino seguito da pembrolizumab in monoterapia (prosecuzione di mantenimento) rispetto ai soli etoposide e cisplatino/carboplatino nei/nelle pazienti chemiosensibili affetti/e da carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio avanzato (ED-SCLC) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To assess the BORR and disease control rate according to RECIST 1.1 criteria;
-To determine OS in each arm;
-To describe the safety profile of pembrolizumab according to CTCAE version 4.0;
-To describe the course of the paraneoplastic syndromes related to SCLC.
-To describe the activity of pembrolizumab in combination with carboplatin and etoposide in case of cross over in the control arm;
-To describe the activity of pembrolizumab alone in case of re-challenge in the experimental arm. |
¿ Valutare il miglior tasso di risposta complessiva (BORR) e il tasso di controllo della malattia secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1;
¿ Determinare la sopravvivenza globale (OS) in ciascun braccio;
¿ Descrivere il profilo di sicurezza di pembrolizumab secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0;
¿ Descrivere l¿andamento delle sindromi paraneoplastiche correlate al carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) (fare riferimento all¿Appendice G).
¿ Descrivere l¿attivit¿ in caso di crossover al braccio di controllo;
¿ Descrivere l¿attivit¿ di pembrolizumab in monoterapia in caso di risomministrazione nel braccio sperimentale.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Step 1 - Eligibility check.
-Histologically or cytologically confirmed SCLC;
-Extended disease according to the criteria of the Veteran's Administration Lung Cancer Group (VALG): disease extended beyond a hemithorax and the supraclavicular node area. Pleural involvement will be considered as extended disease;
-At least 18 years;
-Assessment of adequate tissue availability for PD-L1 immunohistochemistry testing;
-Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations;
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-2 (Patients who are judged by the investigator to be PS 2 due to the primary disease are the only PS 2 patients who are eligible);
Step 2 - Randomization check.
-Tumor assessment performed within 10 days before patient randomization. Patient may or may not have measurable disease;
-Previous palliative brain radiotherapy is allowed if terminated at least 3 weeks before patient randomization;
-Partial or complete response according to RECIST 1.1 after 2 cycles of any platinum and etoposide-based induction chemotherapy regimen;
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1;
-At least three months life expectancy;
-Adequate hematopoietic, hepatic and renal function assessed within 10 days before patient randomization and defined in the protocol;
-Women of child bearing potential (WOCBP) must have a negative urine or serum pregnancy test within 72 hours before patient randomization;
-Patients of childbearing / reproductive potential should use adequate birth control measures, as defined by the investigator, during the study treatment period and for at least 120 days after the last study treatment. A highly effective method of birth control is defined as those which result in low failure rate (i.e. less than 1% per year) when used consistently and correctly;
-Female subjects who are breast feeding should discontinue nursing before randomization and until 120 days after the last study treatment;
-Absence of any clinical, psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
Fase 1 – Criteri di eligibilità
¿ SCLC confermato istologicamente o citologicamente;
¿ Malattia estesa secondo i criteri del Gruppo di amministrazione veterana del carcinoma polmonare (VALG): malattia estesa oltre un emitorace e l’area dei linfonodi sopraclavicolari. Il coinvolgimento della pleura verrà considerato come malattia estesa (Rif. 3);
¿ Almeno 18 anni di età;
¿ Valutazione dell’adeguata disponibilità di tessuto per l’esame immunoistochimico di PD-L1 (vedere il capitolo 10 Ricerca traslazionale).
¿ Prima della registrazione del/della paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto conformemente agli standard di buona pratica clinica della conferenza internazionale per l’armonizzazione (ICH/GCP).
¿ Performance Status (PS) 0-2 secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) (i/le pazienti che a giudizio dello sperimentatore si presentano con PS 2 per la malattia principale sono gli/le unici/che pazienti con PS 2 idonei/e);
Fase 2 – Criteri di randomizzazione
¿ Valutazione del tumore eseguita nei 10 giorni precedenti la randomizzazione. Il/La paziente può presentare o meno una malattia misurabile
¿ Il precedente intervento palliativo di radioterapia cerebrale è consentito se avvenuto almeno 3 settimane prima della randomizzazione.
¿ Risposta parziale o completa in base ai criteri RECIST 1.1 dopo 2 cicli di qualsiasi regime di chemioterapia di induzione a base di platino ed etoposide
¿ Performance Status (PS) 0-1 secondo la scala del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG);
¿ Aspettativa di vita pari almeno a tre mesi;
¿ Adeguata funzionalità ematopoietica, epatica e renale nei 10 giorni precedenti la randomizzazione Come definito nel protocollo
¿ Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza sulle urine o sul siero nelle 72 ore precedenti la randomizzazione;
¿ I/Le pazienti in età fertile/dotati/e di potenziale riproduttivo devono utilizzare misure di contraccezione adeguate, come definite dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 120 giorni dopo l’ultimo trattamento dello studio. È definito veramente efficace un metodo contraccettivo che risulti in un basso tasso d’insuccesso (ovvero, inferiore all’1% all’anno) se utilizzato regolarmente e correttamente;
¿ I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l’allattamento prima della randomizzazione e fino 120 giorni dopo l’ultimo trattamento dello studio;
¿ Assenza di qualunque condizione clinica, psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo alla conformità con il protocollo dello studio e con il programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Step 2 - Randomisation check.
-Prior systemic therapy for SCLC; previous treatment with platinum and etoposide concomitant with RT for LD is allowed if terminated at least 1 year before patient randomization;
-Known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Patients with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (i.e. without evidence of progression by imaging and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and have not received steroids for at least 7 days before patient randomization;
-History of interstitial lung disease (ILD) OR a history of (non-infectious) pneumonitis that required oral or IV steroids (other than COPD exacerbation) or current pneumonitis or current evidence of interstitial lung disease;
-Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Any replacement therapy (i.e., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment and is allowed. Patients with hyperthyroidism or hypothyroidism but that are stable on hormone replacement are also allowed;
-Previous allogeneic tissue/solid organ transplant;
-Active infection requiring therapy;
-Known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (known HIV 1/2 antibodies positive). No known active Hepatitis B or C. Active Hepatitis B is defined as a known positive HBsAg results. Active Hepatitis C is defined by a known positive Hep C Ab result and known quantitative HCV RNA results greater than the lower limits of detection of the assay;
-Ongoing grade = 2 peripheral neuropathy;
-Prior treatment with anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti- CD137, CTLA-4 modulators;
-Chronic use of immunosuppressive agents and/or systemic corticosteroids or any use in the last 3 days before patient randomization;
-Prior use of live vaccines within 30 days before patient randomization;
-Concurrent treatment with any investigational agent within 4 weeks before patient randomization. |
Fase 2 – Criteri di randomizzazione
¿ Precedente terapia sistemica per SCLC; il trattamento precedente con platino ed etoposide in concomitanza con radioterapia (RT) per malattia limitata (LT) è consentito, se concluso almeno 1 anno prima della randomizzazione del/la paziente
¿ Presenza di metastasi attiva nota al sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I/Le pazienti con metastasi cerebrali già trattate in precedenza possono partecipare a condizione che siano stabili (ovvero, senza evidenza di progressione tramite diagnostica per immagini e con ritorno al valore basale di eventuali sintomi neurologici), non abbiano alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in accrescimento e non abbiano ricevuto steroidi per almeno 7 giorni prima della randomizzazione
¿ Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD) OPPURE di polmonite (non infettiva) (diversa dalla riacutizzazione di una BPCO) che abbia richiesto steroidi per via orale o EV, oppure polmonite in corso o attuale evidenza di malattia interstiziale del polmone;
¿ Malattia autoimmune attiva che abbia richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ovvero, con l’impiego di agenti modificatori della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi). La terapia di sostituzione (ovvero, terapia di sostituzione con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici in caso di insufficienza surrenalica o pituitaria ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita. Saranno ammessi/e anche i/le pazienti che soffrono di ipertiroidismo o ipotiroidismo ma che sono controllati con la terapia ormonale sostitutiva;
¿ Precedente trapianto di tessuto allogenico/organo solido;
¿ Infezione attiva che necessiti di terapia;
¿ Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (positività nota agli anticorpi HIV-1/2). Epatite B o C attiva nota. L’epatite B attiva è definita come risultato positivo al test dell’antigene HBsAg. L’epatite C attiva è definita come risultato positivo al test dell’anticorpo Hep C e con risultati quantitativi noti dell’acido ribonucleico (RNA) del virus dell’epatite C (HCV) superiori ai limiti inferiori di rilevamento del saggio;
¿ Neuropatia periferica = grado 2 in corso;
¿ Trattamento pregresso con modulatori di platino, anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137 e di CTLA-4;
¿ Impiego cronico di agenti immunosoppressivi e/o corticosteroidi per via sistemica o qualsiasi utilizzo nei 3 giorni precedenti la randomizzazione
¿ Uso pregresso di vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. Esempi di vaccini vivi includono a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, herpes zoster, febbre gialla, influenza H1N1, rabbia, tubercolosi (BCG) e tifo;
¿ Trattamento concomitante con qualsiasi agente sperimentale nelle 4 settimane prima della randomizzazione.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) |
| Sopravvivenza libera da progression |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Between the date of randomization and the date of disease progression
or death, whichever comes first. If neither event has been observed,
then the patient is censored at the date of the last follow up
examination. |
| Fra la data della randomizzazione e la data di progressione di malattia o morte, qualsiasi avvenga prima. Se nessuno dei due eventi avviene, allora il paziente sarà censito alla data dell'ultima visita di follow-up. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Best Overall Response Rate (BORR); Disease Control Rate (DCR); PFS at second progression (PFS-2); Overall Survival (OS); Toxicity according to CTCAE version 4.0; ORR and PFS of pembrolizumab in combination with carboplatin and
etoposide in case of cross over in the control arm; ORR and PFS with pembrolizumab single agent in case of re-challenge
in the experimental arm |
| il miglior tasso di risposta globale (BORR); il tasso di controllo della malattia (DCR); PFS alla seconda progressione (PFS-2); Sopravvivenza globale (OS); Tossicit¿ secondo i CTCAE versione 4.0; ORR e PFS del pembrolizumab in combinazione con carboplatino ed etoposide in caso di cross over nel braccio di controllo; ORR e PFS con pembrolizumab da solo in caso di risomministrazione nel braccio sperimentale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Between the date of randomization and the date of disease progression
or death, whichever comes first. If neither event has been observed,
then the patient is censored at the date of the last follow up
examination.; Between the date of randomization and the date of disease progression
or death, whichever comes first. If neither event has been observed,
then the patient is censored at the date of the last follow up
examination.; from randomization until second progression; similar to PFS except we only consider death, i.e. Between the date
of randomization and the date of death. In case of no event has been
observed, then the patient is censored at the date of the last follow up; randomization until end of
treatment + 30 days; from cross over until progression
when receiving pembro; from re |
| Fra la data della randomizzazione e la data di progressione di malattia o morte, qualsiasi avvenga prima. Se nessuno dei due eventi avviene, allora il paziente sar¿ censito alla data dell'ultima visita di follow-up.; Fra la data della randomizzazione e la data di progressione di malattia o morte, qualsiasi avvenga prima. Se nessuno dei due eventi avviene, allora il paziente sar¿ censito alla data dell'ultima visita di follow-up.; dalla randomizzazione alla seconda progressione; come PFS eccetto che solamente la morte viene considerata i.e. fra la data di randomizzazione e la data di morte. Nel caso in cui l'evento non avvenga, allora il paziente sar¿ censito alla data dell'ultima visita di follow-up; dalla randomizzazione fino a 30 giorni dopo la fine del trattamento; dalla data di cross-o |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Egypt |
| France |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis
|
Fine dell studio sar¿ definite quango tutti is eguenti criteria saranno soddisfatti:
1. 30 giorni dopo che tutti i pazienti avranno interrotto il trattamento dello studio
2. Lo studio ¿ maturo per l'analisi dell'endpoint principale come definito dal protocollo
3. Il database e state completamente pulito e considerato finale per effettuare l'analisi.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
