| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Non-alcoholic Steatohepatitis in patients with two additional features of metabolic syndrome -overweight or obesity and Diabetes Mellitus type II
or pre-diabetes. |
| Steatoepatite Non Alcolica in pazienti che presentano due ulteriori condizioni caratteristiche della Sindrome Metabolica: sovrappeso o obesità e Diabete Mellito di tipo II o pre-diabete. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Fatty liver associated with inflammation and lesions. |
| Fegato grasso associato a infiammazione e lesioni. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy on steatosis reduction as measured by NMRS of two Aramchol doses (400 mg and 600 mg), once daily for 52 weeks vs
placebo. |
| Valutare l’efficacia nella riduzione della steatosi mediante misurazione NMRS di due dosaggi di Aramchol (400 mg e 600 mg) in singola assunzione giornaliera per 52 settimane vs assunzione di placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate the efficacy of Aramchol on NASH resolution by liver biopsy.
2. To evaluate the efficacy of Aramchol on disease activity as measured by NAS score.
3. To evaluate the effect of Aramchol on metabolic parameters.
4. To compare two dosage regimens in order to choose the optimal dose for pivotal Phase III studies.
5. To assess Aramchol effect on NASH activity by non-invasive diagnostic methods.
6. To validate new non-invasive tests for the diagnostic and assessments of Aramchol's effect.
7. To evaluate the safety of Aramchol treatment.
8. To conduct blood trough level of Aramchol. |
1. Valutare l’efficacia di Aramchol nella risoluzione della NASH mediante biopsia epatica.
2. Valutare l’efficacia di Aramchol sull’attività della malattia misurata attraverso lo score NAS.
3. Valutare l’effetto di Aramchol sui parametri metabolici del paziente.
4. Confrontare due regimi di dosaggio in modo da scegliere la dose ottimale per gli studi pilota di fase III.
5. Valutare l’effetto di Aramchol sull’attività NASH con metodi diagnostici non invasivi.
6. Convalidare nuovi test non invasivi per la diagnosi e la valutazione degli effetti di Aramchol.
7. Valutare la sicurezza del trattamento con Aramchol.
8. Gestire il livello di concentrazione ematica minima di Aramchol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: Amendment 3
Date: 17/01/2015
Title: Correlation of the response to Aramchol treatment and the PNPLA3 genotype
Objectives: To determine if there is an association between PNPLA3 rs738409 genotype and the response of the patients to Aramchol treatment
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Farmacogenetica
Versione: Amendment 3
Data: 17/01/2015
Titolo: Correlazione della risposta al trattamento Aramchol ed il genotipo PNPLA3
Obiettivi: Determinare se c'è un'associazione tra rs738409 PNPLA3 genotipo e la risposta dei pazienti al trattamento Aramchol
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female age 18 to 75 years.
2. 25 = BMI =40 kg/m2 or waist circumference > 88 <200 cm for women and > 102 <200 cm for men.
3. Known type II Diabetes Mellitus or pre-Diabetes according to American Diabetes Association (one of three needed): Fasting Plasma Glucose > 100mg/dl (5.5 mmole/l) or 2hPG following 75g OGTT > 140
(7.8 mmole/l) mg/dl or HbA1C > 5.7%.
4. Histologically proven Steatohepatitis on a diagnostic liver biopsy performed within 6 months before randomization, confirmed by central laboratory reading of the slides (steatosis > 5%+ lobular inflammation, any ballooning, any amount).
5. Fat concentration in the liver of 5.5% or more as measured by NMRS.
6. Biopsies with an activity NAS score of 4 or more.
7. Normal synthetic liver function (serum albumin >3.5g/l, INR 0.8-1.3).
8. Signature of the written informed consent.
9. Negative pregnancy test at study entry for females of child bearing potential.
10. Females of child bearing potential practicing reliable contraception throughout the study period (including oral contraceptives).
11. Hypertensive patients must be well controlled by stable dose of anti-hypertensive medication for at least 2 months prior to screening (and the stable dose can be maintained throughout the study).
12. Patients previously treated with vitamin E (>400IU/day), Polyunsaturated fatty acid (>2g/day) or Ursodeoxycholic acid or fish oil can be included if drugs are stopped at least 3 months prior to diagnostic liver biopsy and up to the end of study.
13. For patients with type II Diabetes, glycaemia must be controlled (Glycosylated Hemoglobin A1C = 9% while any HbA1C increment should not exceed 1% during 6 month prior to enrollment). Treatments with Metformin, Sulfamides and Insulin are authorized. Sulfamides and insulin are permitted if glycaemia is self-monitored by the patient. |
1. Maschi o femmine di età compresa fra i 18 e i 75 anni.
2. 25 = IMC = 40 Kg/m2 o circonferenza vita > 88 < 200 cm per le donne e > 102 < 200 cm per gli uomini.
3. Diabete Mellito di tipo II o pre-diabete noti, secondo i criteri dell’American Diabetes Association (necessario almeno un elemento su tre): glicemia a digiuno (FPG) > 100 mg/dl (5,5 mmole/l) o 2hPG dopo 75g OGTT > 140 mg (7,8 mmole/l) o HbA1C > 5,7%.
4. Steatoepatite diagnosticata istologicamente mediante biopsia epatica effettuata entro 6 mesi prima della randomizzazione, confermata da lettura dei vetrini presso il laboratorio centrale (steatosi > 5% + infiammazione lobulare, qualsiasi ballooning, qualsiasi entità).
5. Concentrazione di grasso nel fegato del 5,5 % o superiore, misurata con NMR.
6. Biopsie con attività di score NAS di 4 o superiore.
7. Normale funzione di sintesi epatica (albumina sierica > 3,5 g/l, INR 0,8-1,3).
8. Firma del consenso informato scritto.
9. Test di gravidanza negativo all’inizio dello studio per le donne in età fertile.
10. Donne in età fertile che pratichino una contraccezione affidabile per tutto il periodo di studio (compresi i contraccettivi orali).
11. I pazienti ipertesi devono essere ben controllati con dosaggio stabile di farmaco antiipertensivo per almeno 2 mesi prima dello screening (e il dosaggio stabile dovrà essere mantenuto durante lo studio).
12. I pazienti precedentemente trattati con vitamina E (> 400UI/pro die), acidi grassi polinsaturi (> 2g/pro die) o acido ursodesossicolico o olio di pesce possono essere inclusi se la somministrazione dei farmaci viene sospesa almeno 3 mesi prima della biopsia epatica e fino al fine dello studio.
13. Per i pazienti con Diabete di tipo II, la glicemia deve essere controllata (emoglobina glicosilata A1C = 9%, mentre ogni eventuale incremento di HbA1C non dovrà superare l’1% nei 6 mesi precedenti all’arruolamento nello studio). I trattamenti con metformina, sulfamidici e insulina sono autorizzati. Sulfamidici e insulina sono ammessi se la glicemia viene automonitorata dal paziente. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with other active (acute or chronic) liver disease other than NASH (e.g. viral hepatitis, genetic hemochromatosis, Wilson disease,
alpha 1antitripsin deficiency, alcohol liver disease, drug induces liver disease) at the time of randomization.
2. Patients who have liver cirrhosis.
3. Known Alcohol and/or any other drug abuse or dependence in the last five years.
4. Known history or presence of clinically significant cardiovascular, hepatic other than NASH, gastrointestinal, metabolic other than Diabetes
Mellitus, neurologic, pulmonary, endocrine, psychiatric, neoplastic disorder or nephrotic syndrome.
5. History or presence of any disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs including bile salt metabolism (e.g. inflammatory bowel disease (IDB);
previous intestinal (ileal or colonic) operation; chronic pancreatic; celiac disease or previous vagotomy.
6. Patients with heart or brain pacemaker.
7. History of surgery during the last three month before screening which involved stent transplant or any other surgery which includes transplantation of metal devices (e.g. knee, hip etc.).
8. Weight loss of more than 5% within 6 months prior to randomization.
9. History of bariatric surgery in the past 5 years to liver biopsy.
10. Uncontrolled blood pressure.
11. Diabetes Mellitus other than type II (type I, endocrinopathy genetic syndromes etc.).
12. Patients with HIV infection.
13. Daily alcohol intake >20 g/day for women and 30 g/day for men.
14. Treatment with other anti-diabetic medications: DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists (such as Genuvia, Sitagliptin, Byetta [Incretin], etc.).
15. Metformin, Fibrates, Statins, Insulin, sulfonylurea unless dose has een stabilized over the last 6 months.
16. Patients who are treated with Valproic acid, Tamoxifen, Methotraxete, Amiodaron.
17. Chronic antibiotic treatment (e.g. Rifaximin).
18. Homeopathic and/or Alternative treatments. Any treatment should be stopped before the screening period.
19. Uncontrolled hypothyroidism defined as Thyroid Stimulating Hormone >2X the upper limit of normal (ULN). Thyroid dysfunction controlled for at least 6 months prior to screening is permitted.
20. Patients with renal dysfunction eGFR< 40.
21. Unexplained serum creatine phosphokinase (CPK) >3X the upper limit of normal (ULN). Patients with an intermittent CPK elevation may
have the repeated measurement prior to randomization; a CPK retest > 3X ULN leads to exclusion. |
1. Pazienti con altra malattia epatica attiva (acuta o cronica) diversa da NASH (ad esempio epatite virale, emocromatosi genetica, morbo di Wilson, carenza di alfa 1 antitripsina, epatopatie alcoliche, epatopatie farmaco-indotte) al momento della randomizzazione.
2. Pazienti con cirrosi epatica.
3. Noto abuso o dipendenza da alcolici e/o eventuale altro abuso o dipendenza da farmaci negli ultimi cinque anni.
4. Nota storia o presenza di malattia clinicamente significativa di tipo cardiovascolare, epatica diverso da NASH, gastrointestinale, metabolica diverso da diabete mellito, neurologica, polmonare, endocrina, psichiatrica, neoplastica o sindrome nefrosica.
5. Nota storia o presenza di malattia o condizione che interferisce con l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l’escrezione di farmaci, inclusi metabolismo dei sali biliari (ad esempio malattia infiammatoria cronica intestinale, IDB), intervento intestinale pregresso (ileale o colico); malattia pancreatica cronica; malattia celiaca o vagotomia pregressa.
6. I pazienti con pacemaker cardiaco o cerebrale.
7. Storia chirurgica durante gli ultimi tre mesi prima dello screening che abbia comportato un impianto di stent o qualsiasi altro atto chirurgico che preveda l’impianto di dispositivi metallici (ad esempio ginocchio, anca, ecc).
8. Perdita ponderale di oltre il 5% entro 6 mesi prima della randomizzazione.
9. Storia di chirurgia bariatrica negli ultimi 5 anni prima della biopsia epatica.
10.Pressione arteriosa non controllata.
11. Diabete Mellito diverso da tipo II (tipo I, endocrinopatia, sindromi genetiche, ecc).
12. Pazienti con infezione da HIV.
13. Assunzione giornaliera di alcol > 20 g/pro die per le donne e 30 g/pro die per gli uomini.
14. Trattamento con altri farmaci antidiabetici: DPP-4 inibitori e agonisti del recettore GLP-1 (come Genuvia, Sitagliptina, Byetta [incretina], etc.)
15. Metformina, fibrati, statine, insulina, sulfonilurea, a meno che la dose non sia stata stabilizzata nel corso degli ultimi 6 mesi.
16. Pazienti trattati con acido valproico, Tamoxifene, Methotrexato, Amiodarone.
17. Trattamento antibiotico cronico (ad esempio Rifaximina).
18. Trattamenti omeopatici e/o alternativi. Qualsiasi trattamento deve essere interrotto prima del periodo di screening.
19. Ipotiroidismo non controllato definito come TSH (ormone stimolante la tiroide) > 2X il limite superiore di norma (ULN). È ammessa disfunzione tiroidea controllata per almeno 6 mesi prima dello screening.
20. Pazienti con disfunzione renale con tasso presunto di filtrazione glomerulare (eGFR) < 40.
21. Inspiegabile valore di Creatinfosfochinasi nel siero (CPK) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN). I pazienti con aumento intermittente di CPK possono ripetere la misurazione prima della randomizzazione; un test successivo che riscontri CPK > 3X ULN porta all’esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in liver triglycerides concentration measured by NMRS between
end of study and start of study in Aramchol treated patients vs placebo
receiving patients |
| Riduzione della frazione grassa del fegato misurata mediante NMR tra fine studio e inizio di studio in pazienti trattati con Aramchol vs pazienti trattati con placebo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening and at week 52 |
| screening e settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Difference in improvement in NASH activity index, as measured by
NAFLD Activity Score (NAS) or SAF defined as at least two points
improvement contributed by more than one parameter without
worsening fibrosis.; 2. Percent of patients who achieved resolution of steatohepatitis,
without worsening of fibrosis (Worsening of fibrosis will be evaluated
using NASH CRN [Clinical Research Network] fibrosis staging system
defined as: Progression to stage 3 or 4 for patients at stage 0, 1, or 2 on
diagnostic liver biopsy. Progression to stage 4 for patients at stage 3 on
diagnostic liver biopsy).; 3. Difference in changes on ALT levels between active treatment arms
and placebo arm.; 4. Difference in changes in insulin resistance, measured by HOMA score.; 5. Difference in changes in HbA1C levels.; 6. Difference in changes in Adiponectin level and Leptin: Adiponectin
ratio (LAR).; 7. Difference in changes in inflammation and fibrosis biomarkers:
Fibrinogen, CK-18, C-reactive protein (CRP), TNFa, IL 6 and fibrosis
Tests (NFS).; 8. Difference in changes in body weight and in waist circumference.; 9. Aramchol blood trough level |
| 1. Differenza nel miglioramento dell’indice di attività NASH, misurato tramite NAFLD Activity Score (NAS) o SAF, definita come miglioramento di almeno due punti con contributo di più di un parametro senza peggioramento della fibrosi; 2. Percentuale di pazienti che hanno ottenuto la risoluzione della Steatoepatite senza peggioramento della fibrosi (il peggioramento della fibrosi verrà valutato utilizzando il sistema di stadiazione della fibrosi NASH CRN [Rete di Ricerca Clinica] definito come: progressione a stadio 3 o 4 per pazienti di stadio 0, 1, o 2 da biopsia epatica. Progressione a stadio 4 in pazienti di stadio 3 da biopsia epatica).; 3. Differenza di variazione dei livelli di ALT tra il braccio di trattamento attivo e quello placebo.; 4. Differenza di variazione della resistenza all’insulina, misurata in base allo score HOMA; 5. Differenza di variazione dei livelli di HbA1C.; 6. Differenza di variazione del livello di adiponectina e leptina: rapporto di adiponectina (LAR).; 7. Differenza di variazione dei biomarkers per infiammazione e fibrosi: fibrinogeno, CK-18, proteina C-reattiva (CRP), TNF¿, IL 6 e test di fibrosi (NFS).; 8. Differenza di variazione del peso corporeo e della circonferenza addominale.; 9. Livello di concentrazione minima ematica di Aramchol. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At screening and at week 52.; At screening and at week 52.; At screening, baseline, visit 2, visit 7, visit 10, visit 11.; At screening, week 24, week 52, and unscheduled visit.; At screening and at the end of the study.; At screening and at week 52.; At screening and at week 52.; At screening, baseline, week 24, week 52, week 65, and unscheduled
if applies; visit 4, visit 6, visit 7, visit 9, visit 10. |
| screening e settimana 52; screening e settimana 52; screening, visita basale, visita 2, visita 7, visita 10, visita 11. ; screening, settimana 24, settimana 52, visita "non programmata. ; screening e fine studio; screening e week 52. ; screening e settimana 52; screening, visita basale, settimana 24, settimana 52, settimana 65, e visita no programmata (se capita); visita 4, visita 6, visita 7, visita 9, visita 10. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| Peru |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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