| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-alcoholic Steatohepatitis in patients with two additional features of metabolic syndrome -overweight or obesity and Diabetes Mellitus type II or pre-diabetes. |
| Barbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 18 - 75 ani, diagnosticați cu steatohepatită non alcoolică (SHNA), şi cu exces în greutate sau obezitate şi diabet zaharat de tip II sau pre-diabet. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Fatty liver associated with inflammation and lesions. |
| Boala ficatului gras, in asociere cu inflamatii si leziuni |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy on steatosis reduction as measured by NMRS of two Aramchol doses (400 mg and 600 mg), once daily for 52 weeks vs placebo. |
| Să evalueze eficacitatea în reducerea steatozei, măsurate cu SRMN, a două doze de Aramchol (400 mg şi 600 mg), administrat o dată pe zi timp de 52 de săptămâni |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To evaluate the efficacy of Aramchol on NASH resolution by liver biopsy.
2.To evaluate the efficacy of Aramchol on disease activity as measured by NAS score
3.To evaluate the effect of Aramchol on metabolic parameters.
4.To compare two dosage regimens in order to choose the optimal dose for pivotal Phase III studies.
5.To assess Aramchol effect on NASH activity by non-invasive diagnostic methods.
6.To validate new non-invasive tests for the diagnostic and assessments of Aramchol’s effect.
7.To evaluate the safety of Aramchol treatment.
8.To conduct blood trough level of Aramchol. |
1. Să evalueze eficacitatea Aramchol în ameliorarea SHNA, pusă în evidenţă prin biopsia de ficat.
2. Să evalueze eficacitatea Aramchol asupra activităţii bolii, prin
măsurarea scorului NAS
3. Să evalueze efectul Aramchol asupra parametrilor metabolici.
4. Să compare două regimuri de dozare în vederea alegerii dozei optime
pentru studii pivot de Fază III.
5. Să stabilească efectul Aramchol asupra evoluţiei SHNA prin metode de
diagnostic non-invazive.
6. Să valideze noi teste non-invazive pentru diagnosticarea şi evaluarea
efectelor Aramchol.
7. Să evalueze siguranţa tratamentului cu Aramchol.
8. Să măsoare FC nivelului de Aramchol din sânge.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genetic
Version/Date: Amendment3 17/01/2015
Title: Correlation of the response to Aramchol treatment and the PNPLA3 genotype.
Objective: To determine if there is an association between PNPLA3 rs738409 genotype and the response of the patients to Aramchol treatment. |
Genetic
Versiune/Data: Amendament 3 17/01/2015
Titlu: Corelarea intre răspunsul la tratamentul cu Aramchol și genotipul PNPLA3 .
Obiectiv: Pentru a determina dacă există o asociere între rs738409 PNPLA3 genotip și răspunsul pacienților la tratament Aramchol . |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female age 18 to 75 years,
2.25 ≤ BMI ≤40 kg/m2 or waist circumference > 88 <200 cm for women and > 102 <200 cm for men.
3.Known type II Diabetes Mellitus or pre-Diabetes according to American Diabetes Association (one of three needed): Fasting Plasma Glucose > 100mg/dl (5.5 mmole/l) or 2hPG following 75g OGTT > 140 (7.8 mmole/l) mg/dl or HbA1C > 5.7%.
4.Histologically proven Steatohepatitis on a diagnostic liver biopsy performed within 6 months before randomization, confirmed by central laboratory reading of the slides (steatosis > 5%+ lobular inflammation, any ballooning, any amount).
5.Fat concentration in the liver of 5.5% or more as measured by NMRS.
6.Biopsies with an activity NAS score of 4 or more.
7.Normal synthetic liver function (serum albumin >3.5g/l, INR 0.8-1.3).
8.Signature of the written informed consent.
9.Negative pregnancy test at study entry for females of child bearing potential.
10.Females of child bearing potential practicing reliable contraception throughout the study period (including oral contraceptives).
11.Hypertensive patients must be well controlled by stable dose of anti-hypertensive medication for at least 2 months prior to screening (and the stable dose can be maintained throughout the study).
12.Patients previously treated with vitamin E (>400IU/day), Polyunsaturated fatty acid (>2g/day) or Ursodeoxycholic acid or fish oil can be included if drugs are stopped at least 3 months prior to diagnostic liver biopsy and up to the end of study.
13.For patients with type II Diabetes, glycaemia must be controlled (Glycosylated Hemoglobin A1C ≤ 9% while any HbA1C increment should not exceed 1% during 6 month prior to enrollment). Treatments with Metformin, Sulfamides and Insulin are authorized. Sulfamides and insulin are permitted if glycaemia is self-monitored by the patient.
|
1. Barbaţi sau femei cu vârsta între 18 şi 75 ani;
2. IMC mai mare sau egal cu 25 şi mai mic sau egal cu 40 kg/m2 sau
circumferinţa taliei > 88 < 200 cm pentru femei şi > 102 < 200 cm pentru bărbaţi.
3. Diabet zaharat de tip II cunoscut sau pre-diabet în conformitate cu
Asociaţia Americană de Diabet (una dintre cele trei este obligatorie):
Glucoza plasmatică a-jeun > 100mg/dl (5.5 mmol/l) sau 2hPG glucoză plasmatică > 140 mg/dl (7.8 mmol/l) la 2 ore după testul de hiperglicemie provocată cu 75g glucoză sau HbA1C > 5.7%.
4. Steatohepatită dovedită histologic printr-o biopsie hepatică de
diagnostic efectuată în termen de 6 luni înainte de randomizare,
confirmată de laboratorul central la interpretarea lamelor, (steatoză
> 5% + orice semn, la orice intensitate, de inflamație lobulară sau
de balonizare).
5. Concentraţie de grăsime în ficat de 5,5% sau mai mare, măsurată
prin SRMN.
6. Biopsii cu un scor activ NAS de 4 sau mai mare.
7. Funcţie normală de sinteză a ficatului (albumina serică >3.5 mg/l,
INR 0.8-1.3).
8. Semnarea consimţământului informat scris.
9. Test de sarcină negativ la intrarea în studiu pentru femeile aflate
la vârstă fertilă.
10. Femeile aflate la vârstă fertilă vor practica contracepţie sigură pe
tot parcursul perioadei de studiu (inclusiv contraceptive orale).
11. Pacienţii hipertensivi trebuie bine controlaţi prin doze stabile de
medicaţie antihipertensivă pe cel puţin 2 luni înainte de Screening
(doza stabilă să poată fi menţinută pe toată perioada de studiu).
12. Pacienţii trataţi anterior cu vitamina E (>400UI/zi), acid gras
polinesaturat (>2g/zi) sau acid ursodeoxycholic sau ulei de peşte
pot fi incluşi dacă medicamentele au fost întrerupte cu cel putin 3
luni înainte de biopsie hepatică de diagnostic şi până la finalul
studiului.
13. Pentru pacienţii cu diabet de tip II, glicemia trebuie controlată
(hemoglobina glicozilată A1C ≤ 9% în timp ce orice creştere a
HbA1C nu va trebui să depăşească 1% timp de 6 luni înainte de
înrolare). Tratamentele cu Metformin, sulfamide şi insulină sunt
autorizate. Sulfamidele şi insulina sunt permise dacă glicemia
este auto-monitorizată de către pacient.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Patients with other active (acute or chronic) liver disease other than NASH (e.g. viral hepatitis, genetic hemochromatosis, Wilson disease, alpha 1antitripsin deficiency, alcohol liver disease, drug induces liver disease) at the time of randomization.
2.Patients who have liver cirrhosis.
3.Known Alcohol and/or any other drug abuse or dependence in the last five years.
4.Known history or presence of clinically significant cardiovascular, hepatic other than NASH, gastrointestinal, metabolic other than Diabetes Mellitus, neurologic, pulmonary, endocrine, psychiatric, neoplastic disorder or nephrotic syndrome.
5.History or presence of any disease or condition known to interfere with the absorption, distribution, metabolism or excretion of drugs including bile salt metabolism (e.g. inflammatory bowel disease (IDB); previous intestinal (ileal or colonic) operation; chronic pancreatic; celiac disease or previous vagotomy.
6.Patients with heart or brain pacemaker
7.History of surgery during the last three month before screening which involved stent transplant or any other surgery which includes transplantation of metal devices (e.g. knee, hip etc.)
8.Weight loss of more than 5% within 6 months prior to randomization.
9.History of bariatric surgery in the past 5 years to liver biopsy.
10.Uncontrolled blood pressure.
11.Diabetes Mellitus other than type II (type I, endocrinopathy, genetic syndromes etc.).
12.Patients with HIV infection.
13.Daily alcohol intake >20 g/day for women and 30 g/day for men.
14.Treatment with other anti-diabetic medications: DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists (such as Genuvia, Sitagliptin, Byetta [Incretin], etc.)
15.Metformin, Fibrates, Statins, Insulin, Sulfonylurea unless dose has been stabilized over the last 6 months.
16.Patients who are treated with Valproic acid, Tamoxifen, Methotraxete, Amiodaron.
17.Chronic antibiotic treatment (e.g. Rifaximin).
18.Homeopathic and/or Alternative treatments. Any treatment should be stopped before the screening period.
19.Uncontrolled hypothyroidism defined as Thyroid Stimulating Hormone >2X the upper limit of normal (ULN). Thyroid dysfunction controlled for at least 6 months prior to screening is permitted.
20.Patients with renal dysfunction eGFR< 40.
21.Unexplained serum creatine phosphokinase (CPK) >3X the upper limit of normal (ULN). Patients with an intermittent CPK elevation may have the repeated measurement prior to randomization; a CPK retest > 3X ULN leads to exclusion.
|
1. Pacienţi cu afecţiuni active ale ficatului (acute sau cronice) altele decât SHNA la momentul randomizării (de exemplu hepatita virală, hemocromatoza genetică, boala Wilson, deficit 1antitripsin alfa,boli hepatice induse de alcool sau droguri)
2. Pacienți cu ciroză hepatică
3. Abuz sau dependenţă cunoscută de alcool sau de alte medicamente în ultimii cinci ani.
4. Istoric cunoscut sau prezenţă clinică semnificativă a unui sindrom cardiovascular, hepatic altul decât SHNA, gastrointestinal, metabolic altul decât diabetul zaharat, neurologic, pulmonar, endocrin, psihiatric, tulburare neoplazică sau sindrom nefrotic.
5. Istoric sau prezenţă a oricărei boli sau afecţiuni cunoscute că interferează cu absorbţia, distribuţia, metabolismul sau excreţia medicamentelor, incluzând metabolismul sărurilor biliare (de ex. boli inflamatorii intestinale IBD), antecedente de operaţii la nivel intestinal (ilial sau colon), pancreatită cronică; boala celiacă sau vagotomie anterioară.
6. Pacienți cu pacemaker cardiac sau cerebral
7. Pacienți cu istoric chirurgical pentru perioada de 3 luni înaintea vizitei de Screening, care a implicat transplant de stent sau orice altă intervenție chirurgicală care implică transplantarea unor dispozitive metalice (de exemplu la genunchi, șold etc)
8. Pierdere în greutate mai mare de 5% în decurs de 6 luni înainte de randomizare.
9. Istoric de chirurgie bariatrică pentru o perioadă de 5 ani înaintea efectuării biopsiei hepatice.
10. Tensiune arterială necontrolată
11. Diabet zaharat altul decât cel de tip II (tip I, endocrinopatie, sindroame genetice etc).
12. Pacienţi cu infecție HIV.
13. Consum zilnic de alcool >20 g/zi pentru femei şi >30 g/zi pentru bărbaţi.
14. Tratament cu alte medicaţii anti-diabet: inhibitori DPP-4 şi agonişti ai receptorilor GLP-1 (cum ar fi Genuvia, Sitagliptin, Byetta [Incretin], etc.)
15. Metformin, Fibrati, Statine, Insulină, Sulfoniluree în afară de situația în care doza a fost stabilizată în ultimele 6 luni
16. Pacienţi care sunt trataţi cu acid valproic, Tamoxifen, Methotrexate, Amiodaron.
17. Tratament cronic cu antibiotice (ex. Rifaximin).
18. Tratamente homeopatice şi/sau alternative. Orice tratament trebuie oprit înainte de perioada de Screening.
19. Hipotiroidism necontrolat definit ca Hormon de stimulare tiroidiană >2X limita superioară normală (ULN). Disfuncţie tiroidiană controlată cu cel puţin 6 luni înainte de Screening este permisă.
20. Pacienţi cu disfuncţie renală eGFR< 40.
21. Creatinfosfokinaza serică inexplicabilă (CPK) >3X peste limita normal (ULN). Pacienţii cu o creştere temporară a CPK pot repeta testul înainte de randomizare; o retestare CPK > 3X ULN duce la excludere.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in liver triglycerides concentration measured by NMRS between end of study and start of study in Aramchol treated patients vs placebo receiving patients. |
| Modificări asupra concentrației de trigliceride din ficat măsurate prin SRMN între sfârşitul şi începutul studiuluila pacienții tratați cu Aramchol versus pacieții care au primit placebo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At screening and at week 52. |
| La Vizita de Screening si la Vizita SAptamana 52 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Difference in improvement in NASH activity index, as measured by NAFLD Activity Score (NAS) or SAF defined as at least two points improvement contributed by more than one parameter without worsening fibrosis.
2.Percent of patients who achieved resolution of steatohepatitis, without worsening of fibrosis (Worsening of fibrosis will be evaluated using NASH CRN [Clinical Research Network] fibrosis staging system defined as: Progression to stage 3 or 4 for patients at stage 0, 1, or 2 on diagnostic liver biopsy. Progression to stage 4 for patients at stage 3 on diagnostic liver biopsy).
3.Difference in changes on ALT levels between active treatment arms and placebo arm.
4.Difference in changes in insulin resistance, measured by HOMA score.
5.Difference in changes in HbA1C levels.
6.Difference in changes in Adiponectin level and Leptin: Adiponectin ratio (LAR).
7.Difference in changes in inflammation and fibrosis biomarkers: Fibrinogen, CK-18, C-reactive protein (CRP), TNFα, IL 6 and fibrosis Tests (NFS).
8.Difference in changes in body weight and in waist circumference.
9.Aramchol blood trough level
|
1. Diferenţă în îmbunătăţirea indexului de activitate SHNA, măsurată prin scorul de activitate BFGNA (NAS) sau SAF definit prin creşterea
de cel puţin 2 puncte prin contribuţia a mai mult de un parametru fără a înrăutăţi fibroza.
2. Procentul de pacienţi care au înregistrat remisia steatohepatitei, fără înrăutăţirea fibrozei (înrăutăţirea fibrozei va fi evaluată utilizând
sistemul de stadializare a fibrozei SHNA CRN [Reţeaua de cercetare clinică] definit ca: Progresia pacienţilor la stadiul 3 sau 4 de la stadiul 0, 1 sau 2, confirmată prin prin biopsie hepatică de diagnostic. Progresia la stadiul 4 a pacienţilor de la stadiul 3 confirmată prin biopsie hepatică de diagnostic.
3. Diferenţa de modificări ale nivelelor ALT între braţele pe tratament activ şi braţul placebo.
4. Diferenţa de modificări de rezistenţă la insulină, măsurate prin scorul HOMA
5. Diferenţa de modificări asupra nivelelor HbA1C.
6. Diferenţa de modificări asupra nivelului de adiponectină şi asupra procentului Leptină/Adiponectină (LAR).
7. Diferenţa de modificări la biomarkerii inflamaţiei şi fibrozei:
Fibrinogen, CK-18, Proteina C-reactivă (CRP), TNFα, IL 6 şi testelor de fibroză (NFS).
8. Diferenţa de modificări în greutatea corporală şi circumferinţa taliei.
9. Nivelul de Aramchol din sânge.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At screening and at week 52.
2. At screening and at week 52. .
3.At screening, baseline, visit 2, visit 7, visit 10, visit 11.
4. At screening, week 24, week 52, and unscheduled visit.
5. At screening and at the end of the study.
6. At screening and at week 52.
7. At screening and at week 52.
8. At screening, baseline, week 24, week 52, week 65, and unscheduled if applies.
9. At visit 4, visit 6, visit 7, visit 9, visit 10. |
1. La Vizita de Screening și în săptămâna 52 .
2. La Vizita de Screening și în săptămâna 52. .
3. La Vizita de Screening, la Vizita de referință, la Vizita 2 , la vizita 7 , la Vizita10 , la Vizita 11 .
4. La Vizita de Screening, la săptămâna 24 , la săptămâna 52 , și la vizitele neprogramate .
5. La Vizita de Screening si lasfarsitul studiului .
6. La Vizita de Screening și în săptămâna 52 .
7. La Vizita de Screening și în săptămâna 52 .
8. La Vizita de Screening, la Vizita de referință, in săptămâna 24 , in săptămâna 52 , in săptămâna 65 , si la vizitele neprogramate dacă este cazul .
9. La Vizita 4 , la Vizita 6, la Vizita 7 , la Vizita 9 , la Vizita 10 . |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Peru |
| Romania |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Vizita a Ultimului Pacient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
Print
