| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Neovascular age-related macular degeneration (nAMD) |
| degenerazione maculare neovascolare legata all¿et¿ (nAMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Degeneration of the part of the retina responsible for the sharp, central vision caused by growth of new blood vessels and leakage in the area. |
| Degenerazione della parte della retina responsabile della visione nitida centrale, causata dalla crescita di nuovi vasi sanguigni e perdite nella zona. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10071129 |
| E.1.2 | Term | Neovascular age-related macular degeneration |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether 2 mg IVT aflibercept administered in an early-start T&E regimen (initiated after the first 8-weekly treatment interval) is non-inferior to 2 mg IVT aflibercept administered in a late start T&E regimen (initiated at the end of Year 1, per label) in subjects with nAMD |
| Valutare se la somministrazione di 2 mg di aflibercept IVT secondo un regime TE ad avvio precoce (avviata dopo il primo intervallo di trattamento di 8 settimane) ¿ non inferiore alla somministrazione di 2 mg di aflibercept IVT secondo un regime TE ad avvio tardivo (avviata al termine del primo anno, secondo l¿indicazione approvata) in soggetti affetti da nAMD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the percentage of subjects requiring retreatment with IVT aflibercept less frequently than every 8 weeks (2Q8)
To assess the safety and tolerability of IVT aflibercept |
Valutare la percentuale dei soggetti che richiedono il trattamento con aflibercept IVT con una frequenza inferiore a ogni 8 settimane (2Q8)
Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ di aflibercept IVT |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent.
2. Men and women = 50 years of age.
3. Active primary subfoveal CNV lesions secondary to nAMD, including juxtafoveal lesions that affect the fovea as evidenced by FA in the study eye. Patients with polypoidal choroidal vasculopathy or retinal angiomatous proliferation are eligible to participate in the study, and their condition should be captured in the eCRF.
4. ETDRS BCVA of 73 to 25 letters (20/40 to 20/320 Snellen equivalents) in the study eye.
5. Willing, committed, and able to return for all clinic visits and complete all study-related procedures.
6. Able to read, (or, if unable to read due to visual impairment, be read to verbatim by the person administering the informed consent or a family member) understand and willing to sign the ICF.
7. The area of CNV must occupy at least 50% of the total lesion.
8. Women and men of reproductive potential must agree to use adequate contraception when sexually active. This applies for the time period between signing of the ICF and 3 months after the last administration of study drug. The definition of adequate contraception will be based on the judgment of the investigator and on local requirements. Acceptable methods of contraception include, but are not limited to, (i) condoms (male or female) with or without a spermicidal agent; (ii) diaphragm or cervical cap with spermicide; (iii) intra-uterine device; (iv) hormone-based contraception. Subjects must agree to utilize two reliable and acceptable methods of contraception simultaneously.
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1. Consenso informato scritto.
2. Uomini e donne = 50 anni di età.
3. Lesioni primarie attive da neovascolarizzazione coroideale [CNV, choroidal neovascularization] subfoveale secondarie a degenerazione maculare neovascolare correlata all'età [nAMD, neovascular age-related macular degeneration], incluse lesioni juxtafoveali a carico della fovea, come evidenziato da esame fluoroangiografico all'occhio in studio. I pazienti con vasculopatia coroideale polipoide o proliferazione angiomatosa retinica sono idonei a partecipare allo studio e la patologia specifica dovrà essere segnalata nell'eCRF.
4. Migliore acuità visiva corretta [BCVA, best-corrected visual acuity] misurata con un punteggio letterale tra 73 e 25 lettere (tra 20/40 e 20/320 equivalenti di Snellen) dello studio sul trattamento precoce della retinopatia diabetica [ETDRS, early treatment diabetic retinopathy study] nell'occhio in studio.
5. Disponibilità, impegno e possibilità di ripresentarsi a tutte le visite cliniche e a completare tutte le procedure correlate allo studio.
6. Capacità di leggere (o, in caso di impossibilità dovuta al deficit visivo, di ascoltare la lettura da parte del personale che consegna il consenso informato o da un familiare) e comprendere e disponibilità a sottoscrivere il consenso informato.
7. L'area interessata dalla CNV deve occupare almeno il 50% della lesione totale.
8. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di usare metodi contraccettivi adeguati se sessualmente attivi. Tale prescrizione si applica al periodo di tempo tra la firma del consenso informato e i tre mesi successivi all'ultima somministrazione del farmaco in studio. La definizione di metodo contraccettivo adeguato si baserà sul giudizio dello sperimentatore e sui requisiti di legge locali. Per metodi contraccettivi accettabili si intendono, a titolo esemplificativo e non esaustivo, (i) profilattico (maschile o femminile) con o senza spermicida; (ii) diaframma o cappuccio cervicale con spermicida; (iii) dispositivo intrauterino; (iv) contraccettivo ormonale. I soggetti devono impegnarsi a utilizzare simultaneamente due metodi contraccettivi affidabili e accettati.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior ocular (in the study eye) or systemic treatment or surgery for nAMD, except dietary supplements or vitamins.
2. Any prior or concomitant therapy with another investigational agent to treat nAMD in the study eye.
3. Prior treatment with anti-VEGF agents as follows:
• Prior treatment with anti-VEGF therapy in the study eye is not allowed
• Prior treatment with anti-VEGF therapy in the fellow eye with an investigational agent (not approved, e.g. bevacizumab) within the last 3 months before the first dose in the study. Such treatment will also not be allowed during the study. Prior treatment with an approved anti- VEGF therapy in the fellow eye is allowed.
• Prior systemic anti-VEGF therapy, investigational or approved, within the last 3 months before the first dose in the study, and such treatment will not be allowed during the study.
4. Total lesion size >12 disc areas (30.5 mm2, including blood, scars and neovascularization) as assessed by FA in the study eye.
5. Subretinal hemorrhages that are either 50% or more of the total lesion area, or if the blood is under the fovea and is 1 or more disc areas in size in the study eye. (If the blood is under the fovea, then the fovea must be surrounded by 270 degrees by visible CNV).
6. Scar or fibrosis making up >50% of the total lesion in the study eye.
7. Scar, fibrosis, or atrophy involving the center of the fovea in the study eye.
8. Presence of retinal pigment epithelial tears or rips involving the macula in the study eye.
9. History of any vitreous hemorrhage within 4 weeks before screening in the study eye.
10. Presence of other causes of CNV in the study eye.
11. Prior vitrectomy in the study eye.
12. History of retinal detachment or treatment or surgery for retinal detachment in the study eye.
13. Any history of macular hole of stage 2 and above in the study eye.
14. Any intraocular surgery, periocular surgery, or cataract surgery within 90 days before Day 1 in the study eye, except lid surgery, which may not have taken place within 1 month of screening, as long as it is unlikely to interfere with the injection.
15. Only 1 functional eye even if that eye is otherwise eligible for the study.
16. Prior trabeculectomy or other filtration surgery in the study eye.
17. Uncontrolled glaucoma (defined as IOP =25 mm Hg despite treatment with antiglaucoma medication) in the study eye.
18. Aphakia or pseudophakia with absence of posterior capsule (unless it occurred as a result of an yttrium aluminum garnet posterior capsulotomy) in the study eye.
19. Previous therapeutic radiation in the region of the study eye.
20. History of corneal transplant or corneal dystrophy in the study eye.
21. Significant media opacities, including cataract, in the study eye which might interfere with visual acuity, assessment of toxicity or FP.
22. History or clinical evidence of diabetic retinopathy, diabetic macular edema or any retinal vascular disease other than AMD in either eye.
23. Active intraocular, extraocular and periocular inflammation or infection in either eye.
24. Any ocular or periocular infection within the last 2 weeks before screening in either eye.
25. Any history of ocular or periocular Herpes simplex in either eye.
26. Any history of uveitis in either eye.
27. Presence of scleromalacia in either eye.
28. Any concurrent intraocular condition in the study eye that could require either medical or surgical intervention during the 104-week study period.
29. Any concurrent ocular condition in the study eye which, in the opinion of the investigator, could either increase the risk to the subject safety or which otherwise may interfere with evaluation of efficacy or safety.
30. History of other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug.
31. Participation as a subject in any clinical study within 12 weeks before screening.
32. Any systemic or ocular treatment with an investigational agent in the past 3 months before screening.
33. The use of long-acting steroids, either systemically or intraocularly, in the past 6 months before screening. |
1. Qualsiasi precedente trattamento oculare (all'occhio in studio) o sistemico o intervento chirurgico per nAMD, ad eccezione di integratori alimentari o vitamine.
2. Qualsiasi terapia precedente o concomitante con un altro farmaco sperimentale per il trattamento della nAMD nell'occhio in studio.
3. Precedente trattamento con principi attivi anti-VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare), come specificato di seguito:
• non è consentito un precedente trattamento con terapia anti-VEGF nell'occhio in studio;
• precedente trattamento con terapia anti-VEGF nell'occhio controlaterale con un farmaco sperimentale (non approvato, ad es. bevacizumab) nei tre mesi precedenti alla prima dose di farmaco in studio; anche tale trattamento non sarà consentito durante lo studio; è consentito un precedente trattamento con terapia anti-VEGF nell'occhio controlaterale;
• precedente terapia sistemica anti-VEGF, sperimentale o approvata, nei tre mesi precedenti alla prima dose di farmaco in studio; tale trattamento non è consentito durante lo studio.
4. Dimensione totale della lesione > 12 aree del disco (30,5 mm2, incluso sangue, cicatrici e neovascolarizzazione) secondo valutazione fluoroangioscopica dell'occhio in studio.
5. Emorragie subretiniche che coinvolgono almeno il 50% dell'area totale della lesione oppure con sangue localizzato sotto la fovea e di superficie pari a 1 o più aree del disco nell'occhio in studio. Se il sangue è localizzato sotto la fovea, questa deve essere circondata per 270 gradi da CNV visibile.
6. Cicatrizzazione o fibrosi che interessa > 50% della lesione totale nell'occhio in studio.
7. Cicatrizzazione, fibrosi o atrofia che interessa il centro della fovea dell'occhio in studio.
8. Presenza di lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico che coinvolge la macula nell'occhio in studio.
9. Anamnesi di qualsiasi emorragia del corpo vitreo entro le 4 settimane precedenti lo screening nell'occhio in studio.
10. Presenza di altre cause di CNV nell'occhio in studio.
11. Precedente vitrectomia nell'occhio in studio.
12. Anamnesi di distacco retinico o trattamento o intervento chirurgico per distacco retinico nell'occhio in studio.
13. Qualsiasi anamnesi di foro maculare di stadio = 2 nell'occhio in studio.
14. Qualsiasi intervento chirurgico intraoculare, perioculare o di cataratta nei 90 giorni precedenti al Giorno 1 nell'occhio in studio, ad eccezione dell'intervento di blefaroplastica, per il quale l'intervallo minimo dallo screening è ridotto a 1 mese, a condizione che sia poco probabile una interferenza dello stesso con l'iniezione.
15. Un solo occhio funzionale, anche se tale occhio è altrimenti idoneo allo studio.
16. Precedente trabeculectomia o altro intervento chirurgico filtrante a carico dell'occhio in studio.
17. Glaucoma non controllato (definito come pressione intraoculare = 25 mmHg nonostante il trattamento con farmaco antiglaucoma) nell'occhio in studio.
18. Afachia o pseudoafachia con assenza della capsula posteriore (salvo sia dovuta a capsulotomia posteriore con laser al granato di ittrio e alluminio) nell'occhio in studio.
19. Precedente radiazione terapeutica nella regione dell'occhio in studio.
20. Storia di trapianto corneale o distrofia corneale nell'occhio in studio.
21. Opacità significative del cristallino, inclusa cataratta, nell'occhio in studio, che potrebbero interferire con l'acuità visiva, la valutazione della tossicità o la fotografia del fundus.
22. Anamnesi o evidenza clinica di retinopatia diabetica, edema maculare diabetico o altra patologia vascolare retinica diversa da AMD in uno dei due occhi.
23. Infiammazione intraoculare, extraoculare e perioculare in corso o infezione in uno dei due occhi.
24. Qualsiasi infezione oculare o perioculare verificatasi nelle due settimane precedenti allo screening in uno dei due occhi.
25. Qualsiasi anamnesi di herpes simplex oculare o perioculare in uno dei due occhi.
26. Qualsiasi anamnesi di uveite in uno dei due occhi.
27. Presenza di scleromalacia in uno dei due occhi.
28. Qualsiasi disturbo intraoculare concomitante nell'occhio in studio che potrebbe necessitare di intervento medico o chirurgico durante le 104 settimane del periodo di studio.
29. Qualsiasi disturbo oculare concomitante nell'occhio in studio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe aumentare i rischi per la sicurezza del soggetto o in altro modo interferire con la valutazione di efficacia o sicurezza.
30. Anamnesi di altra patologia, disfunzione metabolica, risultato di esame obiettivo o di laboratorio tale da rendere controindicato il farmaco sperimentale.
31. Partecipazione come soggetto a qualsiasi studio clinico nelle 12 settimane precedenti lo screening.
32. Qualsiasi trattamento oculare o sistemico con farmaco sperimentale nei tre mesi precedenti allo screening.
33. Uso di steroidi ad azione prolungata, per via sistemica o intraoculare, nei sei mesi precedenti allo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in BCVA as measured by the ETDRS letter score from Week 16 to Week 104 |
| Cambiamento nella BCVA come misurato dal punteggio ETDRS dalla settimana 16 alla settimana 104 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from Week 16 to Week 104 |
| Cambiamento dalla settimana 16 alla settimana 104 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key-secondary efficacy variable:
¿ Proportion of subjects maintaining vision (<3 lines loss) at Week 104 compared with baseline
Secondary efficacy variables:
¿ Change in BCVA as measured by the ETDRS letter score from baseline to Weeks 52 and 104 and from Week 16 to Week 52
¿ Change in central retinal thickness (CRT) from baseline to Weeks 52 and 104 and from Week 16 to Weeks 52 and 104
¿ Number of study drug injections from baseline to Weeks 52 and 104
¿ Duration of last treatment interval
¿ Proportion of subjects requiring retreatment at 8, 10, 12, 14, and 16 weeks as the last treatment interval
¿ Proportion of 3-line gainers at Weeks 52 and 104 compared with baseline
¿ Proportion of subjects maintaining vision (<3 lines loss) at Week 52 compared with baseline
Exploratory efficacy variables:
¿ Change in CNV size and total lesion size from baseline to Weeks 52 and 104
¿ Proportion of subjects with non-deteriorating OCT morphology (as assessed by the central reading center) at Weeks 52 and 104 compared with baseline
¿ Proportion of subjects showing no IRF and no SRF at Weeks 8, 16, 52 and 104
¿ Proportion of subjects showing no IRF and no SRF exceeding 50 ¿m in thickness at Weeks 52 and 104
¿ Percentage of subjects requiring retreatment with IVT aflibercept less frequently than every 8 weeks (2Q8)
A complete list of variables to be analyzed for this study will be provided in the statistical analysis plan (SAP).
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Variabile Chiave Secondaria di efficacia:
¿ Percentuale di soggetti che mantenengono la visione (< perdita di 3 linee) alla settimana 104 rispetto al basale
Variabile Secondaria di efficacia:
¿ Cambiamento nella BCVA come misurato dal punteggio ETDRS dal basale alla settimana 52 e 104 e dalla settimana 16 alla settimana 52
¿ Cambiamento nello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla settimana 52 e 104 e dalla settimana 16 allasettimana 52 settimane e 104
¿ numero di iniezioni di farmaco studio dal basale alla settimana 52 e 104
¿ durata dell'ultimo intervallo di trattamento
¿ percentuale di soggetti che richiedono il ri-trattamento alla settimana 8, 10, 12, 14 e 16 settimane come l'ultimo intervallo di trattamento
¿ proporzione di 3 linee gainers alla settimana 52 settimane e 104 rispetto al basale
¿ proporzione di soggetti che mantenengono la visione (< perdita di 3 linee) alla settimana 52 rispetto al basale
Variabili di efficacia esplorativa:
¿ Cambiamento nella dimensione del CNV e dimensione totale della lesione dal baseline alla settimana 52 e 104
¿ Percentuale di soggetti con morfologia di OCT-di non deterioramento (come valutato dal reading-center) alle settimane 52 e 104 rispetto al basale
¿ Proporzione di soggetti che non mostrano IRF e nessun SRF alle settimane 8, 16, 52 e 104
¿ Proporzione di soggetti che non mostrano IRF e spessore di SRF non superiore a 50 ¿m alla settimana 52 settimane e 104.
¿ Percentuale di soggetti che richiedono il ri-trattamento con IVT aflibercept meno frequentemente che ogni 8 settimane (2Q8)
Un elenco completo delle variabili da analizzare per questo studio ¿ prevista nel piano di analisi statistica (SAP). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoints of evaluation of secondary end point are given in section E5.2 |
| I tempi di rilevazione della valutazione degli end point secondari sono indicati nella sezione E5.2 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 4 |
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