| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced/Metastatic HER2-Positive Breast Cancer |
| Cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado/metastásico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally Advanced/Metastatic HER2-Positive Breast Cancer |
| Cáncer de mama positivo para HER2 localmente avanzado/metastásico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether the combination of MM-302 plus trastuzumab is more effective than chemotherapy of physician?s choice (CPC) plus trastuzumab based on progression free survival (PFS) as assessed by an independent blinded review of tumor assessments. |
| Determinar si la combinación de MM-302 más trastuzumab es más eficaz que la quimioterapia elegida por el médico (QEM) más trastuzumab, según la supervivencia sin progresión (SSP) determinada por una revisión independiente a ciegas de las evaluaciones tumorales. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To determine whether the combination of MM-302 plus trastuzumab is more effective than CPC plus trastuzumab based on PFS as assessed by local review of tumor assessments
? To compare the efficacy of the combination of MM-302 plus trastuzumab versus CPC plus trastuzumab using:
o Overall survival (OS)
o Landmark overall survival rate (6 months and 1 year)
o Time to treatment failure (TTF)
o Objective response rate (ORR) based on both independent and investigator review of tumor assessments
o Duration of response (DoR) based on both independent and investigator review of tumor assessments
? To compare the safety and toxicity profile of the two treatment arms
? To describe the pharmacokinetic exposure of MM-302 when administered with trastuzumab at the protocol specified time-points |
- Determinar si la combinación de MM-302 más trastuzumab es más eficaz que la QEM más trastuzumab, según la SSP determinada mediante la revisión local de las evaluaciones tumorales.
- Comparar la eficacia de la combinación de MM-302 más trastuzumab frente a la QEM más trastuzumab, respecto a:
* Supervivencia global (SG)
* Tasa de supervivencia global en determinados momentos de referencia (a los 6 meses y a 1 año)
* Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
* Tasa de respuestas objetivas (TRO), basada en la revisión independiente y en la revisión por el investigador de las evaluaciones tumorales
* Duración de la respuesta (DR), basada en la revisión independiente y en la revisión por el investigador de las evaluaciones tumorales
- Comparar la seguridad y el perfil de toxicidad de los dos grupos de tratamiento.
- Describir la exposición farmacocinética de MM-302 al ser administrado con trastuzumab en los puntos temporales especificados en el protocolo. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease Specific Inclusion Criteria
1. Patients must have histologically or cytologically confirmed invasive cancer of the breast
2. Patients must have documented locally advanced/metastatic disease, defined by the investigator, which is not amenable to resection with curative intent
3. Patients must have HER2-positive breast cancer as defined by ASCO/CAP 2013 guidelines (Appendix 5) that is confirmed by a Sponsor-designated central laboratory
4. Patients must have archived tissue available to submit for analysis or be willing to undergo a biopsy for HER2 evaluation
5. Patients must be candidates for systemic chemotherapy
6. Patients must have documentation of disease progression (via RECIST or clinical progression) or intolerance during or after the most recent treatment for LABC/MBC
7. Patients must have progressed on, or be intolerant to treatment with these therapies:
a. pertuzumab in the LABC/MBC setting
b. ado-trastuzumab emtansine in the LABC/MBC setting
8. Patients must have been previously treated with trastuzumab in any setting (which may have been previously administered with or without pertuzumab)
General Inclusion Criteria
9. Patients must be >= 18 years of age
10. Patients or their legal representatives must be able to understand and sign an informed consent
11. Patients must have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) of 0 or 1
12. Patients must agree to abstain from sexual intercourse or to use a reliable form of contraception during the study and for 6 months following the last dose of assigned study drug(s). Exceptions: women who are no longer of childbearing potential
Hematologic, Biochemical and Organ Function
13. Patients must be eligible to receive at least one of the treatments constituting CPC according to the specific package insert or local practice guidelines for the given agent
14. Patients must have adequate bone marrow reserves as evidenced by:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >= 1,500/µL
b. Platelet count >= 100,000/µL
c. Hemoglobin >= 9 g/dL (transfusions allowed)
15. Patients must have adequate coagulation function as evidenced by
a. International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (aPTT) <=1.5 Upper Limit of Normal (ULN; unless on therapeutic coagulants)
16. Patients must have adequate hepatic function as evidenced by:
a. Serum total bilirubin within normal limits
b. Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT) up to 3x upper limit of normal
c. Serum Albumin >= 2.5 g/dL
17. Patients must have adequate renal function as evidenced by a serum creatinine <= 1.5 x upper limit of normal
18. Patients must have adequate cardiac function as evidenced by a measured left ventricular ejection fraction of >= 50% by MUGA or ECHO. Measurements by ECHO must be read as a single value and not as a range
19. Patients must be recovered to at least CTCAE (v4.0) grade 1 from any clinically relevant toxic effects of any prior surgery, radiotherapy or other therapy intended for the treatment of breast cancer. For peripheral neuropathy, up to CTCAE (v4.0) Grade 2 is acceptable for patients with pre-existing condition. Patients with any grade of alopecia and/or fatigue may be enrolled. |
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad
1. Pacientes que presenten cáncer de mama invasivo confirmado histológica o citológicamente.
2. Pacientes que presenten enfermedad localmente avanzada/metastásica documentada, definida por el investigador, que no sea tributaria de resección con intención curativa.
3. Pacientes que presenten cáncer de mama positivo para HER2, de acuerdo con la definición de las guías de la ASCO/CAP 2013, confirmado por un laboratorio central designado por el Promotor.
4. Pacientes que dispongan de tejido tumoral archivado que pueda enviarse para su análisis o que estén de acuerdo en someterse a una biopsia para poder realizar el análisis de HER2.
5. Pacientes candidatos para recibir quimioterapia sistémica
6. Pacientes con progresión documentada de la enfermedad (según los criterios RECIST o por progresión clínica) o intolerancia durante o después del tratamiento más reciente para el cáncer de mama localmente avanzado (CMLA)/metastásico (CMM)
7. Pacientes que sean intolerantes o hayan progresado durante el tratamiento con los siguientes fármacos:
a. pertuzumab en el entorno de CMLA/CMM
b. ado-trastuzumab emtansina en el entorno de CMLA/CMM
8. Pacientes que hayan sido tratados previamente con trastuzumab en cualquier contexto (que podrá haber sido administrado o no con pertuzumab).
Criterios de inclusión generales
9. Pacientes >= 18 años.
10. Los pacientes o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y firmar el consentimiento informado.
11. Pacientes con un estado funcional (EF) del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
12. Los pacientes deberán estar de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones sexuales, o bien utilizar un método anticonceptivo fiable, durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última administración del (de los) fármaco(s) del estudio asignado(s). Excepciones: mujeres que ya no sean potencialmente fértiles.
Criterios de inclusión hematológicos, bioquímicos y relacionados con las funciones orgánicas
13. Los pacientes serán elegibles para recibir como mínimo uno de los tratamientos constituyentes de la QEM, de acuerdo con el prospecto específico o con las prácticas locales para ese fármaco.
14. Pacientes con reserva adecuada de la médula ósea, demostrada mediante:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1.500/µl
b. Recuento de plaquetas >= 100.000/µl
c. Hemoglobina >= 9 g/dl (las transfusiones están permitidas)
15. Pacientes con función de coagulación adecuada, evidenciada por:
a. INR y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) <=1,5 veces el límite superior de la normalidad, a menos que el paciente esté en tratamiento con fármacos que actúen sobre la coagulación)
16. Pacientes con función hepática adecuada, demostrada mediante:
a. Bilirrubina total sérica dentro de los límites de la normalidad
b. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) dentro de 3 veces el límite superior de la normalidad, como máximo
c. Albúmina sérica >= 2,5 g/dl
17. Pacientes con función renal adecuada, evidenciada por un nivel de creatinina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad
18. Pacientes con función cardíaca adecuada, demostrada por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 50%, determinada por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Las mediciones efectuadas por ECO se indicarán con un solo valor, no con un intervalo.
19. Los pacientes deberán haberse recuperado hasta como mínimo el grado 1 de los CTCAE (v4.0) de cualquier efecto tóxico clínicamente relevante, consecuencia de cualquier cirugía, radioterapia u otras terapias previas dirigidas al tratamiento del cáncer de mama. Por lo que respecta a la neuropatía periférica, en los pacientes que presenten esta patología previamente será aceptable hasta el grado 2 de los CTCAE (v4.0). Podrán incluirse pacientes con cualquier grado de alopecia y/o fatiga. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Disease Specific Exclusion Criteria:
1. Patients who have previously been treated with doxorubicin, liposomal doxorubicin, epirubicin, mitoxantrone or any other anthracycline derivative
2. Subjects with central nervous system (CNS) metastases, unless they have been treated and are stable without symptoms for 4 weeks after completion of treatment and they must be off steroids for at least 4 weeks prior to enrollment
3. Evidence of active malignancy or history of other malignancy within the last five years except for appropriately treated carcinoma of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, stage 1 uterine cancer, or cancers with a similar curative outcome as those previously mentioned
4. Patients with known hypersensitivity to any of the components of MM 302 or who have had hypersensitivity reactions to fully humanized monoclonal antibodies
5. Patients with a history of intolerance to trastuzumab (i.e. a grade 3 or 4 infusion reaction) are excluded. Patients with a history of mild infusion reaction to trastuzumab who have previously been successfully re-challenged after an infusion reaction with or without prophylactic medication are allowed
6. Patients who have received other recent antitumor therapy prior to the first scheduled day of dosing with MM-302 defined as:
a. Investigational therapy administered within the 28 days (or 5 half-lives; whichever is the longest) prior to the first scheduled day of dosing
b. Any standard anti-cancer therapy within 14 days prior to the first scheduled day of dosing (excluding trastuzumab)
Cardiac Exclusion Criteria:
7. Patients with any class of NYHA congestive heart failure (CHF), heart failure with preserved ejection fraction (HFPEF)
8. Patients with a history of known coronary artery disease or a myocardial infarction within the last 12 months
9. Patients with hypertension (systolic BP > 150 mm Hg or diastolic BP > 100 mm Hg) that is not controlled by adequate standard anti-hypertensive treatment
10. Patients with known unstable angina pectoris
11. Patients with a known history of serious cardiac arrhythmias requiring treatment (exception: atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia)
12. Patients with a prolonged QTc interval (>= 450 ms)
13. Patients who previously discontinued trastuzumab due to unacceptable cardiac toxicity or infusion related reactions
14. Patients with a history of LVEF decline to below 50% during or after prior trastuzumab/lapatinib or other HER2 directed therapy
15. Patients with current dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy or other disease that requires continuous oxygen therapy
General Exclusion Criteria:
16. Patients who are pregnant or breast feeding
17. Patients with an active infection or with an unexplained fever > 38.5°C during screening visits (at the discretion of the investigator, patients with tumor fever may be enrolled)
18. Patients with a history of allogeneic transplant (patients with a history of autologous bone marrow or stem cell transplant may be enrolled)
19. Patients with any other medical or social condition, deemed by the Investigator to be likely to interfere with a patient?s ability to sign informed consent, cooperate and participate in the study, or interfere with the interpretation of the results |
Criterios de exclusión específicos de la enfermedad
1. Pacientes previamente tratados con doxorubicina, doxorubicina liposomal, epirubicina, mitoxantrona o cualquier otro derivado de la antraciclina.
2. Sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), a menos que hayan sido tratadas y se hayan mantenido estables y asintomáticas durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento, y que no hayan recibido corticoides durante las últimas 4 semanas previas a la inclusión, como mínimo.
3. Evidencias de neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años previos, a excepción del carcinoma de cérvix, el carcinoma cutáneo no melanoma, el cáncer de útero en estadio 1 o los cánceres que muestren unos resultados de curación similares a los de las neoplasias previamente mencionadas, siempre que todos ellos hayan sido tratados de forma adecuada.
4. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de MM 302 o que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales totalmente humanizados.
5. Se excluirá a los pacientes con antecedentes de intolerancia a trastuzumab (es decir, una reacción a la infusión de grado 3 o 4). Los pacientes con antecedentes de reacción leve a la infusión de trastuzumab a los que se haya vuelto a infundir el fármaco con éxito tras la reacción, con o sin la administración de medicación profiláctica, podrán participar en el estudio.
6. Pacientes que hayan recibido otras terapias antitumorales recientes antes del primer día programado de administración de MM-302, definidas como:
a. Terapias en investigación administradas dentro de los 28 días (o 5 semividas, lo que sea más prolongado) previos al primer día de administración programado
b. Cualquier tratamiento antineoplásico estándar administrado dentro de los 14 días previos al primer día de administración programado (excluyendo el tratamiento con trastuzumab)
Criterios de exclusión cardíacos
7. Pacientes con ICC de cualquier clase de la New York Heart Association (NYHA) o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP).
8. Pacientes con antecedentes de arteriopatía coronaria conocida o infarto de miocardio dentro de los 12 meses previos.
9. Pacientes con hipertensión arterial persistentemente no controlada (PA sistólica > 160 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg) a pesar de un tratamiento médico óptimo.
10. Pacientes con angina de pecho inestable conocida.
11. Pacientes con antecedentes conocidos de arritmias cardíacas graves que hayan requerido tratamiento (a excepción de la fibrilación auricular controlada y la taquicardia supraventricular paroxística).
12. Pacientes con prolongación del intervalo QTc (>= 450 ms).
13. Pacientes que hayan suspendido trastuzumab previamente debido a toxicidad cardíaca inaceptable.
14. Pacientes con antecedentes de disminución de la FEVI por debajo de un 50% durante o tras el tratamiento previo con trastuzumab/lapatinib u otra terapia dirigida al HER2.
15. Disnea en reposo actual que requiera oxigenoterapia continua, debida a complicaciones de una neoplasia maligna avanzada o de otra enfermedad.
Criterios de exclusión generales
16. Pacientes embarazadas o en período de lactancia
17. Pacientes que presenten una infección activa o fiebre no explicada > 38,5ºC durante las visitas de selección (los pacientes con fiebre de origen tumoral podrán incluirse en el estudio, a criterio del investigador).
18. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico (los pacientes con antecedentes de trasplante autólogo de médula ósea o de progenitores hematopoyéticos podrán incluirse en el estudio).
19. Pacientes con cualquier otra patología médica o situación social que el Investigador considere que probablemente interferirá en la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio o en la interpretación de los resultados. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is progression free survival (PFS) based on blinded independent review of tumor scans. PFS is defined as the time from randomization to the first documented progressive disease, as determined by the independent review using modified RECIST 1.1, or death from any cause, whichever comes first. |
| El criterio de valoración principal es la SSP basada en la revisión independiente a ciegas de los estudios por imagen del tumor. La SSP se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera observación documentada de progresión de la enfermedad, determinada por una revisión independiente en la que se usarán los criterios RECIST 1.1 modificados, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessments will be made using RECIST 1.1 and recorded every 6 weeks (±7 days) from randomization, regardless of dose delays or dose interruptions, until a final scan completed 6 weeks after investigator-assessed PD. Images should be sent for central review within 2 weeks. |
| Las evaluaciones tumorales se realizarán utilizando los criterios RECIST 1.1 y se registrarán cada 6 semanas (± 7 días) a partir de la aleatorización, independientemente de los retrasos o interrupciones de la administración que puedan producirse, hasta que se lleve a cabo un último estudio por imagen 6 semanas después de que el investigador haya dictaminado la presencia de progresión de la enfermedad (PE). Las imágenes deberán enviarse para su revisión centralizada en un plazo de 2 semanas. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints are:
- Investigator-assessed PFS
- Overall Survival (OS)
- Time to Treatment Failure (TTF)
- Objective Response Rate (ORR)
- Duration of Objective Response (DoR)
- Patient Reported Outcomes (PRO) |
Los criterios de valoración secundarios son:
- SSP evaluada por el investigador
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT)
- Tasa de respuestas objetivas (TRO)
- Duración de la respuesta objetiva (DR)
- Resultados comunicados por el paciente (RCP) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Per Study Protocol |
| De acuerdo al protocol del estudio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will terminate 1 year following the primary PFS analysis cut-off date. Patients who are still receiving MM-302 at the end of study will continue receiving study drug and discontinue all other study related procedures. However, SAE data will continue to be collected until 30 days post treatment discontinuation. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
