E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Localised prostate cancer at high risk of recurrence |
Cáncer de próstata localizado con un alto riesgo de recurrencia. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Localised prostate cancer at high risk of recurrence |
Cáncer de próstata localizado con un alto riesgo de recurrencia. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060862 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effectiveness of enzalutamide as part of adjuvant ADT with a LHRHA in men having RT for localised prostate cancer at high risk of recurrence. To determine effects on: 1) Overall survival (death from any cause) |
Determinar la efectividad de enzalutamida como parte de la TPA adyuvante con un LHRHA en varones que reciben RT por cáncer de próstata localizado con un alto riesgo de recurrencia. Determinar los efectos sobre: 1) La supervivencia global (muerte por cualquier causa) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine effects on: 2) Cause-specific survival (prostate cancer, and other causes) 3) PSA progression free survival (Phoenix criteria) 4) Clinical progression free survival 5) Time to subsequent hormonal therapy (restarting ADT) 6)Time to castration-Resistant disease (PCWG2 criteria) 7) Metastasis - Free survival 8) Adverse events (CTCAE v4.03) 9) Health related quality of life (EORTC QLQC-30,PR-25 & EQ-5D-5L) 10) Health outcomes relative to costs (incremental cost effectiveness ratio) |
Determinar los efectos sobre: 2) La supervivencia a una causa específica (cáncer de próstata, otras causas) 3) La supervivencia sin progresión del PSA (criterios Phoenix) 4) La supervivencia sin progresión clínica 5) El tiempo hasta la siguiente terapia hormonal (reinicio de la TPA) 6) El tiempo hasta la enfermedad resistente a la castración (criterios del Grupo de trabajo 2 de ensayos clínicos del cáncer de próstata (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) 7) La supervivencia sin metástasis (SSM) 8) Los acontecimientos adversos (Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] versión 4.03) 9) La calidad de vida relacionada con la salud (EORTC QLQC-30, PR-25 y EQ-5D-5L) 10) Los resultados de la salud relativos a los costes (índice de rentabilidad incremental) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
To identify biomarkers that are prognostic and/or predictive of response to treatment, safety and resistance to study treatment (associations of biomarkers with clinical outcomes) |
Identificar biomarcadores que sean pronósticos y/o predictivos de la respuesta al tratamiento, la seguridad y la resistencia al tratamiento del estudio (asociaciones de biomarcadores con resultados clínicos) |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Pathological diagnosis of adenocarcinoma of the prostate, judged to be at high risk for recurrence based on any of the following (in accordance with the ISUP Consensus 2005 (13) see Appendix 3): Gleason score 8-10 OR Gleason score of 4+3 AND clinical T2b-4 AND PSA >20ng/mL OR N1 disease (involvement of lymph nodes at or below the bifurcation of the common iliac arteries) defined radiologically as greater than 10mm on short axis using standard CT or MRI, or biopsy proven 2. Age ≥18 yrs 3. Adequate bone marrow function Hb ≥100g/L and WCC ≥ 4.0 x 109/L and platelets ≥100 x 109/L 4. Adequate liver function: ALT < 2 x ULN and bilirubin < 1.5 x ULN, (or if bilirubin is between 1.5 - 2 x ULN, they must have a normal conjugated bilirubin). 5. Adequate renal function: calculated creatinine clearance > 30 ml/min (Cockroft-Gault) 6. ECOG performance status of 0-1 7. Study treatment both planned and able to start within 7 days of randomisation. 8. Willing and able to comply with all study requirements, including treatment, and attending required assessments 9. Has completed the baseline HRQOL questionnaires UNLESS is unable to complete because of literacy or limited vision 10. Signed, written, informed consent |
1. Diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma prostático, evaluado como de alto riesgo de recurrencia según cualquiera de los siguientes parámetros (conforme al Consenso de la Sociedad Internacional de Patología Urológica [International Society of Urological Pathology, ISUP] de 2005 (13) (véase el Apéndice 3): Puntuación de Gleason de 8-10 O Puntuación de Gleason de 4+3 Y estadio clínico T2b-4 Y PSA >20 ng/ml O Enfermedad N1 (afectación de los ganglios linfáticos en la bifurcación de las arterias ilíacas comunes o por debajo de estas) definida radiológicamente como mayor de 10 mm en el eje corto utilizando TAC o RM estándar, o demostrada mediante biopsia 2. Edad ≥18 años 3. Función adecuada de la médula ósea: Hb ≥100 g/l y LEU ≥4,0 x 109/l y plaquetas ≥100 x 109/l 4. Función hepática adecuada: ALT <2 x LSN y bilirrubina <1,5 x LSN, (o, si la bilirrubina esta entre 1,5 y 2 x LSN, deben tener una bilirrubina conjugada normal). 5. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina calculado >30 ml/min (Cockroft-Gault) 6. Estado general 0 a 1 según la ECOG 7. Tratamiento del estudio planificado y con posibilidad de empezar en el plazo de 7 días desde la aleatorización. 8. Disposición y capacidad para cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tratamiento y de acudir para someterse a las evaluaciones necesarias 9. Haber completado los cuestionarios HRQOL iniciales A MENOS que no sea capaz de hacerlo debido a su nivel de alfabetización o a una visión limitada 10. Consentimiento informado firmado y por escrito |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prostate cancer with significant sarcomatoid or spindle cell or neuroendocrine small cell components 2. Involvement of lymph nodes superior to the common iliac bifurcation, and/or outside the pelvis (distant lymph nodes). Lymph node involvement is defined by histopathological confirmation, or by a short axis measurement >10mm on standard imaging (CT or MRI, but not PET). 3. Any contraindication to external beam radiotherapy 4. History of a. seizure or any condition that may predispose to seizure (e.g., prior cortical stroke or significant brain trauma). b. loss of consciousness or transient ischemic attack within 12 months of randomization c. significant cardiovascular disease within the last 3 months: including myocardial infarction, unstable angina, congestive heart failure (NYHA grade II or greater, see Appendix 4), ongoing arrhythmias of Grade > 2 (NCI CTCAE, version 4.03) , thromboembolic events (e.g., deep vein thrombosis, pulmonary embolism). Chronic stable atrial fibrillation on stable anticoagulant therapy is allowed. 5. Evidence of metastatic disease: minimum imaging required CT / MRI and WBBS. If equivocal bone scan, follow-up plain films are required to show NO evidence of cancer if not covered by CT/MRI 6. PSA > 100 ng/mL 7. History of another malignancy within 5 years prior to randomisation except for non-melanomatous carcinoma of the skin; or, adequately treated, non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder (i.e. Tis, Ta and low grade T1 tumours). 8. Concurrent illness, including severe infection that might jeopardize the ability of the patient to undergo the procedures outlined in this protocol with reasonable safety a. HIV-infection is not an exclusion criterion if it is controlled with anti-retroviral drugs that are unaffected by concomitant enzalutamide. 9. Presence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule, including alcohol dependence or drug abuse; 10. Patients who are sexually active and not willing/able to use medically acceptable forms of barrier contraception. 11. Use of hormonal therapy or androgen deprivation therapy, including enzalutamide, except in the following setting: a. Use of LHRHA (with or without anti-androgens) for less than 30 days prior to randomisation in the trial. 12. Bilateral orchidectomy or radical prostatectomy 13. Prior brachytherapy or other radiotherapy that would result in an overlap of radiotherapy fields 14. Participation in other clinical trials of investigational agents for the treatment of prostate cancer or other diseases. 15. Major surgery within 21 days prior to randomisation 16. Known gastrointestinal (GI) disease or GI procedure that could interfere with the oral absorption or tolerance of enzalutamide, including difficulty swallowing tablets |
1. Cáncer de próstata con componentes sarcomatoide o de células fusiformes o de células neuroendocrinas pequeñas predominantes 2. Afectación de los ganglios linfáticos superiores a la bifurcación de la ilíaca común, y/o fuera de la pelvis (ganglios linfáticos a distancia). La afectación de los ganglios linfáticos se define por confirmación histopatológica o por una medida del eje corto >10 mm en las técnicas de imagen estándar (TAC o RM, pero no PET). 3. Cualquier contraindicación para la radioterapia externa 4. Antecedentes de a. convulsiones o cualquier afección que pudiera predisponer a la aparición de convulsiones (p. ej., accidente cerebrovascular cortical previo o traumatismo craneoencefálico significativo). b. pérdida de conciencia o accidente isquémico transitorio en los 12 meses previos a la aleatorización c. enfermedad cardiovascular significativa en los últimos 3 meses: incluidos infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (grado II o superior según la Asociación del Corazón del Nueva York [New York Heart Association, NYHA], véase el Apéndice 4), arritmias en curso de grado >2 (CTCAE del Instituto Nacional del Cáncer [National Cancer Institute, NCI], versión 4.03), episodios tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Se permite la fibrilación auricular estable crónica con tratamiento anticoagulante estable. 5. Indicios de enfermedad metastásica: técnicas de imagen mínimas requeridas TAC/RM y gammagrafía ósea de cuerpo entero (Whole Body Bone Scan, WBBS). Si la gammagrafía ósea es dudosa, se requieren radiografías simples de seguimiento para mostrar la AUSENCIA DE indicios de cáncer si no está cubierto por TAC/RM 6. PSA >100 ng/ml 7. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización, excepto carcinoma no melanomatoso de la piel; o carcinoma urotelial de la vejiga sin invasión de la musculatura adecuadamente tratado (es decir, tumores Tis, Ta y T1 de grado bajo). 8. Enfermedad simultánea, incluida infección grave que pudiera poner en peligro la capacidad del paciente para someterse a los procedimientos descritos en este protocolo con una seguridad razonable a. la infección por VIH no es un criterio de exclusión si está controlada con fármacos antirretrovirales no afectados por la enzalutamida concomitante. 9. Presencia de problemas psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que pudieran impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento, incluidas la dependencia del alcohol o el consumo de drogas; 10. Pacientes que sean sexualmente activos y no estén dispuestos/no sean capaces de utilizar métodos anticonceptivos de barrera aceptables desde el punto de vista médico. 11. Uso de terapia hormonal o terapia de privación de andrógenos, incluida enzalutamida, excepto en los siguientes contextos: a. Uso de LHRHA (con o sin antiandrógenos) durante menos de 30 días antes de la aleatorización en el ensayo. 12. Orquiectomía bilateral o prostatectomía radical 13. Braquiterapia previa u otra radioterapia que hubiera provocado un solapamiento de los campos de radioterapia 14. Participación en otros ensayos clínicos de agentes en investigación para el tratamiento del cáncer de próstata u otras enfermedades. 15. Cirugía mayor en los 21 días previos a la aleatorización |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To determine effects on: 1) Overall survival (death from any cause) |
Determinar los efectos sobre: 1) La supervivencia global (muerte por cualquier causa) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Cause specific survival is defined as the interval from the date of randomisation to the date of last known follow-up alive, or the date of death from each of the following causes - Prostate Cancer - Cardiovascular disease - Other causes A trial comprising 800 participants that are followed until approximately 200 deaths are observed (e.g. over a 2 year recruitment with an additional follow-up of 5.5 years) provides at least 80% power to detect a 33% reduction in the hazard of death with a 2-sided type 1 error of 0.05 assuming a 5-year survival rate of 76% amongst controls. |
- Cáncer de próstata - - Otras causas Un ensayo de 800 participantes seguidos hasta que se observen aproximadamente 200 muertes (p. ej., 2 años de reclutamiento más 5,5 años de seguimiento) proporciona una potencia del 80 % para detectar una reducción del 33% en el riesgo de muerte con un error tipo 1 bilateral de 0,05, asumiendo una tasa de supervivencia a los 5 años del 76 % entre los controles. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
To determine effects on: 2) Cause-specific survival (prostate cancer, and other causes) 3) PSA progression free survival (Phoenix criteria) 4) Clinical progression free survival 5) Time to subsequent hormonal therapy (restarting ADT) 6) Time to castration-resistant disease (PCWG2 criteria) 7) Metastasis-free survival 8) Adverse events (CTCAE v4.03) 9) Health related quality of life (EORTC QLQC-30,PR-25 & EQ-5D-5L) 10) Health outcomes relative to costs (incremental cost effectiveness ratio) 10) Health outcomes relative to costs (incremental cost effectiveness ratio) |
Determinar los efectos sobre: 2) La supervivencia a una causa específica (cáncer de próstata, otras causas) 3) La supervivencia sin progresión del PSA (criterios Phoenix) 4) La supervivencia sin progresión clínica 5) El tiempo hasta la siguiente terapia hormonal (reinicio de la TPA) 6) El tiempo hasta la enfermedad resistente a la castración (criterios del Grupo de trabajo 2 de ensayos clínicos del cáncer de próstata (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) 7) La supervivencia sin metástasis (SSM) 8) Los acontecimientos adversos (Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] versión 4.03) 9) La calidad de vida relacionada con la salud (EORTC QLQC-30, PR-25 y EQ-5D-5L) 10) Los resultados de la salud relativos a los costes (índice de rentabilidad incremental) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Assuming the study is not terminated early, the final analysis is planned to be undertaken after the required number of deaths 200 have occurred. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Ireland |
Italy |
New Zealand |
Slovenia |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment 2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol 3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |