| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic castration-resistant prostate cancer no previously treated with chemotherapy |
| Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no tratado previamente con quimioterapia |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer |
| Cáncer de prostata |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062904 |
| E.1.2 | Term | Hormone-refractory prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| PSA progression free survival (PCWG2 criteria) depending on the presence of TMPRSS2-ETS fusion gene rearrangements |
| Supervivencia libre de progresión por PSA (PCWG2) según la presencia o no del reordenamiento de ERG (TMPRSS2-ETS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Assessment of the raliationship between the presence of TMPRSS2-ETS fusión gene rearrangements with:
- Time to PSA response
- PSA response rate
- Radiologic progression free survival according to RECIST v1.1 criteria.
- Overall soft tissue response rate
- Time untill the beginning of cytotoxic chemotherapy
- Safety of enzalutamide treatment
- CTC conversión rate |
Determinar la relación entre la presencia del reordenamiento de ERG (TMPRSS2-ETS) con:
- El tiempo hasta la respuesta serológica por PSA.
- La tasa de respuesta por PSA.
- La supervivencia libre de progresión radiológica según criterios RECIST v1.1.
- La tasa de respuesta global de los tejidos blandos.
- El tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica.
- La seguridad del tratamiento con enzalutamida.
- La tasa de conversión de CTCs. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients aged 18 years and above, willing and able to provide written informed consent.
2. Prostate adenocarcinoma with histological or cytological confirmation without neuroendocrine differentiation nor small cell characteristics
3. Androgen deprivation therapy with GnRH analogs or bilateral orchiectomy (pharmacological or surgical castration). Patients without bilateral orchiectomy must follow a GnRH analog therapy during the trial.
4. Testosterone serum level <= 1,73 nmol/L (50 ng/dL) in screening visit.
5. Patients under bisphosphonate therapy must have received stable doses for the last 4 weeks.
6. Progression disease at inclusion, defined by one or more of the following three criteria during androgen deprivation therapy (according with the criterion nº 3):
- PSA progression defined as two elevation of the PSA serum level with >=1 week between each measure. Patients who have received an antiandrogen must present disease progression (>=4 weeks since the last dose of flutamide or >=6 weeks since the last dose of bicalutamide or nilutamide). PSA value in screening visit must be >=2 µg/L (2 ng/mL).
- Soft tissue progression defined by RECIST 1.1 criteria
- Bone lesion progresión defined by PCWG2 criteria, with two or more new lesions in a scintigraphy
7. Metastatic disease with bone lesions detected by scintigraphy, or measurable soft tissue lesions by CT/MR. Patients with ganglionar disease will be suitable if they have at least one ganglionar lesion with smallest diameter > 2,5 cm.
8. Patients without previous cytotoxic chemotherapy for prostate cancer
9. Patients without previous abiraterone acetate therapy for prostate cancer
10. Asymptomatic patient or mild symptomatic about prostate cancer, (answer in the question nº 3 of the Brief Pain Inventory Short From < 4)
11. ECOG = 0-1.
12. Life expectancy of at least 6 months
13. Patient must be able to swallow the investigation product and to follow the protocol requirements.
14. Biomarker study informed consent |
1. Pacientes de edad >= 18 años capaz de otorgar su consentimiento informado.
2. Adenocarcinoma de próstata con confirmación histológica o citológica, sin diferenciación neuroendocrina ni características de células pequeñas.
3. Terapia de deprivación androgénica continuada con un análogo de GnRH u orquiectomía bilateral (es decir, castración farmacológica o quirúrgica). Los pacientes a los que no se les haya hecho una orquiectomía bilateral deberán seguir un esquema de mantenimiento de la terapia con un análogo de GnRH eficaz a lo largo del ensayo clínico.
4. Nivel sérico de testosterona <= 1,73 nmol/L (50 ng/dL) en la visita de selección.
5. Los pacientes que reciban terapia con bifosfonatos deberán haber recibido una dosificación estable durante al menos las 4 semanas previas.
6. Enfermedad en progresión en el momento de inclusión en el estudio, definida por el cumplimiento de uno o más de los tres criterios siguientes durante la terapia de deprivación androgénica (según la definición del criterio de inclusión n.º 3):
- Progresión del PSA definida por un mínimo de dos elevaciones del nivel de PSA con un intervalo de >=1 semana entre cada determinación. Los pacientes que hayan recibido un antiandrógeno deberán presentar progresión tras su retirada (>=4 semanas desde la última dosis de flutamida o >=6 semanas desde la última dosis de bicalutamida o nilutamida). El valor de PSA en la visita de selección deberá ser >=2 µg/L (2 ng/mL).
- Progresión de la afectación de los tejidos blandos definida por los criterios RECIST 1.1.
- Progresión de la afectación ósea definida por los criterios PCWG2, con dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
7. Enfermedad metastásica documentada por lesiones óseas detectadas en la gammagrafía ósea o por lesiones medibles en tejidos blandos según TC/RM. Aquellos pacientes con enfermedad ganglionar exclusivamente serán aptos para su reclutamiento en el estudio en caso de presentar al menos una lesión ganglionar cuyo diámetro menor sea superior a 2,5 cm.
8. Pacientes que no han recibido tratamiento previo de quimioterapia citotóxica para el cáncer de próstata.
9. Pacientes que no han recibido tratamiento previo con acetato de abiraterona para el cáncer de próstata.
10. Paciente asintomático o levemente sintomático en relación con el cáncer de próstata (es decir, la puntuación de la pregunta n.º 3 de la forma abreviada del cuestionario breve del dolor [Brief Pain Inventory - Short Form, Anexo 12] debe ser <4).
11. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-1.
12. Estimación de esperanza de vida >=6 meses.
13. Paciente capaz de ingerir el fármaco de estudio y de cumplir con los requisitos de seguimiento del estudio.
14. Consentimiento informado para el estudio de biomarcadores. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Active infection or other medical condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in this trial.
2. Known brain metástasis or leptomeningeal active involvement
3. Other malignancy in the last five years, except non-melanoma skin cancer treated and resolved.
4. Hematologic parameters:
- Absolute neutrophil count <=1500/µL
- Platelet count <100 000/µL
- Haemoglobin < 5,6 mmol/L (9 g/dL)
5. Liver function: Serum bilirrubin, ALT or AST > 2,5 x ULN
6. Renal function: Creatinine >177 µmol/L (2 mg/dL).
7. Serum albumin <30 g/L (3,0 g/dL)
8. History of epilepsy or other medical condition which could cause an epileptic crisis as syncope or transient ischemic attack in the last twelve months.
9. Clinically significant cardiovascular disease, including:
- Myocardial infarction in the last 6 months
- Severe or unstable angina in the last 3 months
- New York Heart Association (NYHA) Class II-IV heart disease unless cardiac ejection fraction measurement of >=45% at 3 previous months
- History of clinically significant ventricular arrhythmia
- History of second degree AV bock or third degree AV block without permanent pacemaker
- Hypotension determined by a baseline systolic blood pressure < 86 mmHg
- Bradycardia detemined by heart rate < 50 BPM in baseline ECG
- Uncontrolled hypertension (systolic BP > 170 mmHg or diastolic BP > 105 mmHg).
10. Known gastrointestinal (GI) disease that could interfere with the GI absorption.
11. Significant surgery within 4 weeks before enrollment.
12. Use of opioids to control cancer pain within 4 weeks before enrollment.
13. Radiation therapy for treatment of the primary tumor in the last 3 weeks before enrollment
14. Radiation therapy for treatment of metastases in the last two months
15. Radionuclide therapy for treatment of bone metastasis
16. Prior flutamide treatment within 4 weeks before enrollment
17. Bicalutamide or nilutamide therapy within 6 weeks before enrollment
18. 5-a reductase inhibitors, estrogen o ciproterone therapy within 4 weeks before enrollment
19. Biologic therapy or other antitumoral drugs for the treatment of CRPC in the last 4 weeks
20. History of cancer progression with ketokonazol
21. Prior therapy or enrollment in a trial with an investigational product which blocks androgen synthesis (abiraterona, TAK-700, TAK-683, TAK-448) or blocks androgen receptors (ARN507, BMS 641988).
22. Included in a previous trial with enzalutamide (MDV3100).
23. Administration of an investigational drug in the last 4 weeks before enrollment
24. Use of phytotherapy products which hormonal activity against prostate cancer or which reduce PSA levels, or systemic corticosteroids in a dose greater than the equivalent of prednisone 10mg/day, within 4 weeks before enrollment
25. Hereditary fructose intolerance
26. Any condition which, in the opinion of the investigator, would preclude participation in this trial. |
1.Comorbilidad, infección o enfermedad concomitante grave que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea adecuado para su inclusión en el estudio.
2. Confirmación o sospecha de metástasis cerebrales o afectación leptomeníngea activa.
3. Antecedente de otro tumor en los 5 años previos a la inclusión en el estudio (a excepción del cáncer cutáneo no melanoma tratado y curado).
4. Recuento hematológico en la visita de selección:
- Recuento absoluto de neutrófilos <=1500/µL.
- Plaquetas <100 000/µL
- Hemoglobina < 5,6 mmol/L (9 g/dL)
5. Función hepática en la visita de selección: Niveles de bilirrubina total, alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces por encima del límite superior de la normalidad en la visita de selección.
6. Función renal en la visita de selección: Creatinina >177 µmol/L (2 mg/dL).
7. Nivel de albúmina <30 g/L (3,0 g/dL) en la visita de selección.
8. Historial de crisis epilépticas o de cualquier enfermedad que pudiese predisponer a las crisis epilépticas, incluido el historial de pérdida de conciencia o accidente isquémico transitorio en los 12 meses previos a la inclusión (visita del día 1).
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo:
- Infarto de miocardio en los 6 meses previos.
- Angina no controlada en los 3 meses previos.
- Insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o pacientes con historia de insuficiencia cardiaca congestiva clase III o IV de la NYHA, a no ser que un ecocardiograma o MUGA en los 3 meses previos a la selección muestre una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ?45 %.
- Antecedente de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. ej. taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes).
- Antecedente de bloqueo AV de segundo grado (Mobitz II) o bloqueo cardiaco de tercer grado sin que se haya implantado un marcapasos permanente.
- Hipotensión determinada por una presión arterial sistólica <86 milímetros de mercurio (mm Hg) en la visita de selección.
- Bradicardia determinada por una frecuencia cardiaca <50 latidos por minuto en el ECG de selección.
- Hipertensión arterial no controlada determinada por una presión arterial sistólica >170 mm Hg o una presión arterial diastólica >105 mm Hg en la visita de selección.
10. Trastorno gastrointestinal que afecte a la absorción (p. ej., gastrectomía, úlcera péptica activa, en los últimos 3 meses).
11. Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1).
12. Uso de analgésicos opioides para el dolor derivado del cáncer de próstata en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio
13. Tratamiento radioterápico para el tratamiento del tumor primario en las 3 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1).
14. Tratamiento radioterápico para el tratamiento de las metástasis en los dos meses previos a la inclusión del paciente en el ensayo.
15. Tratamiento con Radionúclidos (Radium 223) para el tratamiento de la enfermedad ósea diseminada
16. Tratamiento con flutamida en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1)
17. Tratamiento con bicalutamida o nilutamida en las 6 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1)
18. Tratamiento con inhibidores de la 5-a reductasa (finasterida, dutasterida), estrógenos o ciproterona en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1).
19. Terapia biológica sistémica para el cáncer de próstata (que no sean fármacos aprobados dirigidos al hueso ni análogos de GnRH) u otros fármacos con actividad antitumoral en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio (visita del día 1)
20. Historia de progresión del cáncer de próstata con ketoconazol
21. Tratamiento previo o participación en un ensayo clínico con un fármaco en investigación que bloquee la síntesis de andrógenos (p. ej., acetato de abiraterona, TAK-700, TAK-683, TAK-448) o que bloquee el receptor androgénico (p. ej., ARN507, BMS 641988)
22. Participación en un ensayo clínico previo con enzalutamida (MDV3100)
23. Uso de un fármaco en investigación en las 4 semanas previas a la inclusión (visita del día 1)
24. Uso de productos de fitoterapia que pudiesen presentar actividad hormonal frente al cáncer de próstata y/o de los que se sepa que reducen los niveles de PSA (p. ej., Serenoa repens) o corticosteroides sistémicos a una dosis mayor a la equivalente a 10 mg diarios de prednisona, en las 4 semanas previas a la inclusión (visita del día 1)
25. Intolerancia hereditaria a la fructosa
26. Cualquier enfermedad o motivo que, en opinión del investigador, interfiera con la capacidad del paciente para participar en el ensayo clínico, colocando al paciente en una situación de riesgo excesivo o complicando la interpretación de los datos de seguridad. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PSA progression free survival |
| Supervivencia libre de progresion bioquímica (PSA) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 4 weeks |
| Cada 4 semanas |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time to PSA response
- PSA response rate
- Radiologíc progression free survival according RECIST 1.1 criteria
- Soft tissue response according RECIST 1.1 criteria.
- Time until the beginning of cytotoxic chemotherapy
- Safety profile according to NCI-CTCAE v.4.03
- CTC conversion rate |
- Tiempo hasta respuesta por PSA
- Tasa de respuesta por PSA
- Tiempo hasta progression radiologica segun criterios RECIST 1.1
- Tasa de respuesta en tejidos blandos segun criterios RECIST 1.1
- Tiempo hasta el inicio de quimioterapia citotóxica
- Perfil de seguridad según los criterios NCI-CTCAE v.4.03
- Tasa de conversion de CTC |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Every 4 weeks
- Every 4 weeks
- Every 12 weeks
- Every 12 weeks
- Every 12 weeks
- Every 4 weeks
- At disease progression |
- Cada 4 semanas
- Cada 4 semanas
- Cada 12 semanas
- Cada 12 semanas
- Cada 12 semanas
- Cada 4 semanas
- A la progresión de la enfermedad |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
