E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Waldenström Macroglobulinemia |
Macroglobulinemia de Waldenström |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047804 |
E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10047805 |
E.1.2 | Term | Waldenstrom's macroglobulinaemia refractory |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of ACP-196 in subjects with previously treated WM as measured by standard response criteria. |
Determinar la eficacia de ACP-196 en sujetos con MW tratada previamente medida por los criterios de respuesta estándar. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate the preliminary efficacy of ACP-196 in subjects with previously untreated WM
? To characterize the PK profile of ACP-196 in both patient populations (treated and untreated WM)
? To evaluate the PD effects of ACP-196 in both patient populations (treated and untreated WM)
? To characterize the safety of ACP-196 in both patient populations (treated and untreated WM)
? To evaluate the effect of ACP-196 in health-related quality of life in both patient populations (treated and untreated WM) |
?Evaluar la eficacia preliminar de ACP-196 en sujetos con MW no tratada previamente
?Caracterizar el perfil FC de ACP-196 en ambas poblaciones de pacientes
?Evaluar los efectos FD de ACP-196 en ambas poblaciones de pacientes
?Caracterizar la seguridad de ACP-196 en ambas poblaciones de pacientes
?Evaluar el efecto de ACP-196 en la calidad de vida relacionada con la salud en ambas poblaciones de pacientes |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ? 18 years of age.
2. Previously treated cohort only: A confirmed diagnosis of WM, which has relapsed after, or been refractory to ? 1 prior therapy for WM and which requires treatment
3. Previously untreated cohort only: A confirmed diagnosis of previously untreated WM in subjects who require treatment and do not want to receive chemoimmunotherapy or have comorbidities that would preclude chemoimmunotherapy such as:
? Symptomatic hyperviscosity with an IgM ? 5,000 mg/dL
? Disease-related neuropathy
4. Serum concentration of IgM, as measured by serum protein electrophoresis (SPEP) and immunofixation electrophoresis (IFE), that exceeds the upper limits of normal or measurable nodal WM (defined as the presence of ?1 lymph node that measures ? 2.0 cm in the longest diameter and ? 1.0 cm in the longest perpendicular diameter).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of ? 2.
6. Agreement to use acceptable methods of contraception during the study and for 30 days after the last dose of study drug if sexually active and able to bear or beget children.
7. Agreement to refrain from sperm donation during the study and for 30 days after the last dose of study drug.
8. Willing and able to participate in all required evaluations and procedures in this study protocol including swallowing capsules without difficulty.
9. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (in accordance with national and local subject privacy regulations). |
1.Hombres y mujeres ? 18 años de edad.
2.Cohorte previamente tratada solamente:
un diagnóstico confirmado de MW recidivante o refractaria a ? 1 tratamiento anterior para la MW y que precisa tratamiento.
3Cohorte previamente no tratada solamente:
un diagnóstico confirmado de MW no tratada previamente en sujetos que precisan tratamiento y no desean recibir quimioinmunoterapia o presentan enfermedades concomitantes que descartarían la quimioinmunoterapia, tales como:
o Hiperviscosidad sintomática con una IgM ? 5000 mg/dl
o Neuropatía relacionada con la enfermedad
4. Concentración sérica de IgM, medida por electroforesis de proteínas séricas (EPS) y electroforesis por inmunofijación (EIF), que excede los límites superiores de la normalidad, o MW con ganglios medibles (definida como la presencia de ? 1 ganglio linfático que mide ? 2,0 cm en el diámetro más largo y ? 1,0 cm en el diámetro perpendicular más largo).
5. Estado general ? 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6.Compromiso de utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio en caso de ser sexualmente activo y capaz de engendrar o tener hijos.
7. Compromiso de abstenerse a donar esperma durante el estudio y en los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio.
8. Disposición y capacidad para participar en todas las evaluaciones y procedimientos necesarios de este protocolo de estudio, incluido tragar cápsulas sin dificultad.
9. Capacidad para comprender el objetivo y los riesgos del estudio, así como para facilitar el consentimiento informado firmado y fechado, y la autorización para usar información sanitaria protegida (conforme a la normativa nacional y local sobre la privacidad de los sujetos). |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior malignancy, except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, in situ cervical cancer, or other cancer from which the subject has been disease free for ? 2 years or which will not limit survival to < 2 years. Note: these cases must be discussed with the Medical Monitor.
2. A life-threatening illness, medical condition or organ system dysfunction which, in the investigator?s opinion, could compromise the subject?s safety, interfere with the absorption or metabolism of ACP-196, or put the study outcomes at undue risk.
3. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or left ventricular ejection fraction (LVEF) ? 40%, or QTc > 480 msec.
4. Malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel or ulcerative colitis, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
5. Any immunotherapy within 4 weeks of first dose of study drug.
6. For subjects with recent chemotherapy or experimental therapy the first dose of study drug must occur after 5 times the half-life of the agent(s).
7. Prior exposure to a BCR inhibitor (eg, Btk, phosphoinositide-3 kinase [PI3K]]], or Syk inhibitors) or BCL-2 inhibitors (eg, ABT-199).
8. Ongoing immunosuppressive therapy, including systemic or enteric corticosteroids for treatment of WM or other conditions. Note: Subjects may use topical or inhaled corticosteroids or low-dose steroids (? 10 mg of prednisone or equivalent per day) as therapy for comorbid conditions. During study participation, subjects may also receive systemic or enteric corticosteroids as needed for treatment-emergent comorbid conditions.
9. Grade ? 2 toxicity (other than alopecia) continuing from prior anticancer therapy including radiation.
10. Known history of human immunodeficiency virus (HIV) or active infection with hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) or any uncontrolled active systemic infection.
11. Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
12. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenia purpura.
13. History of a bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
14. History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before the first dose of study drug.
15. Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 28 days of first dose of study drug.
16. Requires treatment with long-acting proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole).
17. Absolute neutrophil count (ANC) < 0.75 x 109/L or platelet count < 50 x 109/L. For subjects with disease involvement in the bone marrow, ANC < 0.50 x 109/L or platelet count < 30 x 109/L.
18. Creatinine > 2.5 x institutional upper limit of normal (ULN); total bilirubin > 2.5 x ULN; or aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 3.0 x ULN
19. Lactating or pregnant.
20. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. |
1. Neoplasias malignas previas, a excepción del cáncer de piel espinocelular o basocelular tratado adecuadamente, el cáncer cervical in situ u otro tipo de cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ? 2 años o que no limitará la supervivencia a < 2 años. Nota: Estos casos deben ser discutidos con el supervisor médico de Acerta Pharma.
2.Cualquier enfermedad potencialmente mortal, proceso patológico o disfunción del sistema de órganos que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de ACP-196, o poner los resultados del estudio en riesgo indebido.
3. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association.
4. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente a la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
5. Cualquier inmunoterapia en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. En los sujetos que se hayan sometido recientemente a una terapia experimental o quimioterapia, la primera dosis del fármaco del estudio debe administrarse después de 5 veces la semivida del agente o los agentes.
7. Exposición previa a un inhibidor del BCR (por ejemplo, inhibidores de BTK o de fosfatidilinositol-3-cinasa [PI3K]).
8. Terapia inmunosupresora en curso, incluidos los corticosteroides sistémicos o entéricos, para el tratamiento de la MW u otras enfermedades. Nota:
Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos o inhalados como tratamiento para las enfermedades concomitantes. Durante la participación en el estudio, los sujetos también pueden recibir corticosteroides sistémicos o entéricos, según sea necesario, para las enfermedades concomitantes que surjan durante el tratamiento.
9. Toxicidad de grado ? 2 (aparte de la alopecia) que persista desde el tratamiento previo contra el cáncer, incluida la radiación.
10. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o una infección activa con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o cualquier infección sistémica activa no controlada.
11. Cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controlada.
13. Historia de una diátesis hemorrágica (como hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la primera dosis de ACP-196.
15. Se requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de Vitamina K antagonistas (como fenprocumon) en los primeros 28 días de la primera dosis de ACP-196.
16.Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada (como omeprazol,esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol).
17.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 0,75 x 109/l o recuento de plaquetas < 50 x 109/l. En los sujetos con afectación de la enfermedad en la médula ósea, RAN < 0,50 x 109/l o recuento de plaquetas < 30 x 109/l.
18. Creatinina > 2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN); bilirrubina total > 2,5 x LSN; o aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3,0 x LSN.
19. En período de lactancia o embarazadas.
20. Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the overall response rate, defined as a subject achieving a minor response or better according to the Response Assessment Criteria for WM as assessed by investigators. |
El criterio de valoración principal del estudio es la tasa de respuesta global (TRG), que se define cuando un sujeto logra una RM o mejor, de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta para la MW según la evaluación de los investigadores. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after 30 days after stop study treatment |
después de 30 días de la interrupción del tratamiento del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy:
? Duration of overall response
? Progression-free survival
? Overall survival
Safety:
? frequency, severity, and relatedness of adverse events (AEs)
? frequency of AEs requiring discontinuation of study drug or dose reductions
? effect of ACP-196 on peripheral T/B/NK cell counts
? effect of ACP-196 on serum immunoglobulin levels
Pharmacokinetics:
? plasma pharmacokinetics of ACP-196
Patient Reported Outcomes:
? health-related quality of life |
Eficacia:
? Duración de la respuesta global (DRG)
? Supervivencia sin progresión (SSP)
? Supervivencia general (SG)
Seguridad:
? Frecuencia, intensidad y relación de los acontecimientos adversos (AA)
? Frecuencia de los AA que requieren la interrupción del fármaco del estudio o la reducción de la dosis
? Efecto de ACP-196 en el recuento de linfocitos T/B/NK periféricos
? Efecto de ACP-196 en los niveles séricos de las inmunoglobulinas
Farmacocinética:
? Farmacocinética plasmática de ACP-196
Resultados notificados por el paciente (RNP):
? Calidad de vida relacionada con la salud |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
after 30 days after stop study treatment |
después de 30 días de la interrupción del tratamiento del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | Yes |
E.7.1.3.1 | Other trial type description |
Safety and Efficacy Profile |
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E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 24 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
France |
Greece |
Italy |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última Visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |