Clinical Trial Results:
A Double-blind, Randomised, Comparative Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, Efficacy and Safety Evaluation of RGB-03 and MabThera® Combined with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients
Summary
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EudraCT number |
2014-003255-54 |
Trial protocol |
CZ |
Global end of trial date |
24 Apr 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
25 Jul 2020
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First version publication date |
25 Jul 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RGB-03-104
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Gedeon Richter Plc
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Sponsor organisation address |
Gyömrői út 19-21, Budapest, Hungary, H-1103
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Public contact |
Gedeon Richter Plc, Gedeon Richter Plc, RA.ctaRichter@richter.hu
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Scientific contact |
Gedeon Richter Plc, Gedeon Richter Plc, jelineki@richter.hu
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 May 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 May 2017
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Apr 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the PK of RGB-03 and its reference product (MabThera) in a comparative manner in RA patients to establish biosimilarity.
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Protection of trial subjects |
The investigators and all designees involved in the study conducted the study in adherence to the ethical principles based on the Declaration of Helsinki, International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice guidelines, and the applicable national and local laws and regulatory requirements. All safety parameters were being assessed during the whole study until last patient last visit. Safety was assessed by adverse events (AEs), serum laboratory tests, vital signs, physical examination, 12-lead electrocardiogram, body weight, body mass index and immunogenicity.
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Background therapy |
Methotrexate and folic acid | ||
Evidence for comparator |
RGB-03 is being developed as a biosimilar rituximab to MabThera. The study population reflects the approved indication for MabThera and the posology is based on the SmPC of MabThera. | ||
Actual start date of recruitment |
18 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 47
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 45
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Worldwide total number of subjects |
129
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EEA total number of subjects |
79
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
110
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From 65 to 84 years |
19
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 60 study centres were initiated in Europe and Middle East. There were a total of 129 participants randomly assigned in this study: 66 in the RGB-03 arm and 63 in the MabThera arm. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
During the up to 4-week Screening Period assessments were performed to evaluate patient’s eligibility, and informed consent was obtained before any study-related assessment was performed. The patient’s eligibility was evaluated based on the Screening results and randomisation occurred before the Baseline Visit. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Treatment Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The patient, the Investigator, the study coordinator, the Sponsor, and the entire study processing team except the dedicated unblinded team member remained blinded to treatment assignment.
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
RGB-03 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RGB-03
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of RGB-03 was 1000 mg for i.v. administration.
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Arm title
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MabThera | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MabThera
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of MabThera was 1000 mg for i.v. administration.
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Not applicable. |
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Period 2
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Period 2 title |
1st Retreatment Course
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Monitor, Data analyst, Subject, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
The patient, the Investigator, the study coordinator, the Sponsor, and the entire study processing team except the dedicated unblinded team member remained blinded to treatment assignment.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
RGB-03 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RGB-03
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of RGB-03 was 1000 mg for i.v. administration.
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Arm title
|
MabThera | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
MabThera
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of MabThera was 1000 mg for i.v. administration.
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Period 3
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Period 3 title |
Open-label (2nd and 3rd Retreatment Cour
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
From the 2nd Retreatment Course all patients received MabThera were switched to receive RGB-03 treatment, from this time point the study was open-label.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
RGB-03 | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RGB-03
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of RGB-03 was 1000 mg for i.v. administration.
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Arm title
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MabThera | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients who were assigned to receive MabThera for the Treatment period and 1st Retreatment Course were switched from MabThera group and received RGB-03 for the 2nd and 3rd Retreatment Courses. RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RGB-03
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
The dose of RGB-03 was 1000 mg for i.v. administration.
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Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: - |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
RGB-03
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Reporting group description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MabThera
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Reporting group description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
RGB-03
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Reporting group description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||
Reporting group title |
MabThera
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||
Reporting group description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||
Reporting group title |
RGB-03
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Reporting group description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||
Reporting group title |
MabThera
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||
Reporting group description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||
Reporting group title |
RGB-03
|
||
Reporting group description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||
Reporting group title |
MabThera
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Reporting group description |
Patients who were assigned to receive MabThera for the Treatment period and 1st Retreatment Course were switched from MabThera group and received RGB-03 for the 2nd and 3rd Retreatment Courses. RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). |
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End point title |
AUC0-tlast | ||||||||||||
End point description |
AUC0-tlast: The area under the serum concentration versus time curve, from time 0 to last data point above the limit of quantitation during the Treatment Period, calculated by the linear trapezoidal method.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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Statistical analysis title |
Primary Pharmacokinetics Endpoints - AUC0-tlast | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Log-transformed AUC0-tlast values were compared by analysis of variance (ANOVA), with treatment allocation as the independent and individual ln(AUC0-tlast) as the dependent variable. Point estimates with 2-sided 90% confidence intervals for the ratios of geometric means of RGB-03 relative to MabThera® were constructed for AUC0-tlast. 90% CIs for the ratios were derived by exponentiation of the CIs obtained for the difference between treatment Least Square Means (LSMs) resulting from the ANOVA on
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Comparison groups |
RGB-03 v MabThera
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Number of subjects included in analysis |
117
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
equivalence | ||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Ratio of geometric least square means | ||||||||||||
Point estimate |
103.69
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Confidence interval |
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level |
90% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
93.54 | ||||||||||||
upper limit |
114.94 |
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End point title |
Cmax | ||||||||||||
End point description |
Maximum measured serum concentration over the Treatment Period (taken directly from the raw data).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC0-15d | ||||||||||||
End point description |
The area under the serum concentration versus time curve, from time 0 to Day 15 time point of the Treatment Period, calculated by the linear trapezoidal method.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
AUC0-inf | ||||||||||||
End point description |
The area under the serum concentration versus time curve, from time 0 extrapolated to infinity.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Area Under CD19+ B-cell Count Versus Time Curve | ||||||||||||
End point description |
It refers to the CD19+ B-cell count from time 0 (before drug administration) to the last measured count at Day 169.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in DAS28-ESR by Visit | ||||||||||||
End point description |
The DAS28-ESR was calculated from tender joints, swollen joints, ESR, and Patient’s Global Assessment of Disease Activity. Categorization of the DAS28-ESR scores: high disease activity - 5.1 < DAS28, moderate disease activity - 3.2 < DAS28 ≤ 5.1, low disease activity - DAS28 ≤ 3.2 and remission - DAS28 < 2.6.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
over the first 24 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to 48 weeks (Double-blind period)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20
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Reporting groups
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Reporting group title |
RGB-03
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Reporting group description |
RGB-03 (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
MabThera
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Reporting group description |
MabThera (1000mg) coadministered with MTX (10 to 25 mg weekly orally or parenterally) and folic acid (according to local standard of care). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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06 Oct 2014 |
The purpose of this amendment was
• to include the contact details of the assigned Medical Monitor
• to change the study design and harmonise the new study design in the document,
• to correct the protocol title and typographical errors in the Protocol.
• to clarify RGB-03 administration.
|
||
01 Apr 2015 |
The protocol was amended
• with administrative changes, including corrections to typographical errors, Medical Support information,
• to clarify weight measurement during Screening Visit, blinding and IMP handling/administration procedure, patient monitoring during IMP administration,
• to complete missing measurements during Clinical Laboratory evaluation,
• to reflect change in efficacy analysis.
|
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Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |