| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis C infected patient |
| Paciente infectado de hepatitis C crónica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Objective (1): To evaluate the efficacy of the combination regimens of MK-5172 and MK-3682 with either MK-8742 or MK-8408 as assessed by the proportion of subjects in each arm achieving SVR12 (Sustained Virologic Response 12 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLOQ (either TD[u] or TND) 12 weeks after the end of all study therapy.
Objective (2): To evaluate the safety and tolerability of the combination regimens of MK-5172 and MK-3682 with either MK-8742 or MK-8408 to subjects in each arm. |
| Objetivo (1): Evaluar la eficacia de los regímenes de combinación del MK-5172 y MK-3682 con MK-8742 o MK-8408 mediante la proporción de sujetos que logren una RVS12 en cada rama (respuesta virológica sostenida 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio), definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (objetivo detectable no cuantificable [OD(nc)] u objetivo no detectable [OND]) 12 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio. Objetivo (2): Evaluar la seguridad y tolerabilidad de los regímenes de combinación de MK-5172 y MK-3682 junto con MK-8742 o MK-8408 de los sujetos en cada brazo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Objective: To evaluate the efficacy of the combination regimens of MK-5172 and MK-3682 with either MK-8742 or MK-8408 as assessed by the proportion of subjects in each arm achieving SVR4 (Sustained Virologic Response 4 weeks after the end of all study therapy), defined as HCV RNA <LLOQ (either TD(u) or TND) 4 weeks after the end of all study therapy.
In Part B, the secondary objectives above will be evaluated within each subject population (HIV/HCV co-infected vs. mono-infected, and cirrhotic vs. non-cirrhotic) separately. In addition, the following objectives will also be evaluated for the HIV co-infected population:
Objective: To evaluate the proportion of subjects who develop HIV-1 virologic failure (HIV-1 RNA 200 copies/mL, confirmed on two consecutive tests at least 2 weeks apart, in subjects compliant with their HIV antiretroviral therapy [ART]).
(Read rest in the protocol) |
Objetivo: Evaluar la eficacia de los regímenes de combinación de MK-5172 y MK-3682 junto con MK-8742 o MK-8408 mediante la proporción de sujetos de cada rama que logren una RVS4 (respuesta virológica sostenida 4 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio) definida como una concentración de ARN del VHC < LIC (tanto OD(nc) como OND) 4 semanas después del final de todo el tratamiento del estudio. En la parte B, los objetivos secundarios anteriormente descritos serán evaluados dentro de cada población objeto (VIH / VHC coinfectados vs mono-infectados, y cirrótico vs. no cirrótico) por separado Además los siguientes objetivos también serán evaluados para la población co-infectados por el VIH:
Objetivo: Evaluar la proporción de sujetos que presenten fracaso virológica VIH-1 (VIH-1 ARN 200 copias / ml, confirmadas en dos pruebas consecutivas por lo menos con 2 semanas de diferencia, en sujetos cumplidores con su terapia VIH antiretroviral (Leer resto en el protocolo) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
(1)FBR:Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
2) Intensive Viral Kinetic Sub-study, a subgroup of the study population will be included in an intensive viral kinetic sub-study. The purpose of this sub-study is to determine whether early viral kinetics can aid in developing a PK/PD model that can predict combinations which may be efficacious with shorter treatment durations.
These subjects will have HCV RNA samples collected during Week 1 as described in the Study Flow Chart (Section 6.0) and in Table 14 (Intensive Viral Kinetic Week 1 Sampling Timepoints). In addition, PK samples will be collected as described in Table 12 (Pharmacokinetic Sampling Timepoints). These samples will be used to evaluate the PK/PD relationships of MK-5172, MK-3682 (and metabolites), MK-8742, and MK-8408, as appropriate. |
(1) FBR: Merck realizará la Investigación Biomédica futura en muestras de ADN (sangre) obtenidas durante este ensayo clínico. Este tipo de investigación es para
probar biomarcadores para direccionar preguntas emergentes que no estén descritas en el protocolo (como parte del ensayo principal) y sólo será llevado a cabo en muestras de sujetos que hayan consentido debidamente. El objetivo de la recogida de muestras para el Futuro de la Investigación Biomédica es explorar e identificar biomarcadores que informen al conocimiento científico de las enfermedades y / o sus tratamientos terapéuticos. El objetivo general es utilizar dicha información para desarrollar fármacos más seguros, más eficaces, y / o para
asegurar que los sujetos reciben la dosis correcta del medicamento en el momento correcto.
2) Sub-Estudio farmacocinético Intensivo: Un subgrupo de la población del estudio
será incluido en el sub-estudio farmacocinético intensivo. El propósito de
este sub-estudio es determinar si la cinética viral temprana puede ayudar en
el desarrollo de un modelo PK/ PD que puede predecir combinaciones que pueden ser eficaces con una duración más corta.
En estos sujetos se recogerán muestras de ARN del VHC durante la semana 1 como se describe en el Diagrama de Flujo de Estudio (Sección 6.0) y en la Tabla 14
(cinética viral intensivo semana 1 tiempos de muestras). Además, las muestras de PK se recogerán como se describe en la Tabla 12 (tiempos de muestras farmacocinéticas). Estas muestras se utilizarán para evaluar la relacion PK / PD de MK-5172, MK-3682 (y sus metabolitos), MK-8742, y MK-8408, según corresponda. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
The following applies to Part A and Part B (unless otherwise specified):
1. be > or = to 18 years of age
2. HCV RNA (> or = to 10,000 IU/mL in peripheral blood) at the time of screening
3. have documented chronic HCV GT1, GT2, or GT4 (NOTE: GT4 infected subjects are only eligible for enrollment in Part B) (with no evidence of non-typeable or mixed genotype) infection:
-Positive for anti-HCV antibody, HCV RNA, or any of the above HCV genotypes at least 6 months before screening, or
-Positive for anti-HCV antibody or HCV RNA at the time of screening with a liver biopsy consistent with chronic HCV infection (or a liver biopsy performed before enrollment with evidence of CHC disease, such as the presence of fibrosis)
4.Be otherwise healthy as determined by the medical history, physical examination, ECG, and clinical laboratory measurements performed at the time of screening
5.have liver disease staging assessment as follows:
Absence of cirrhosis is defined as any one of the following (both Part A and Part B):
-Liver biopsy performed within 24 months of Day 1 of this study showing absence of cirrhosis
-Fibroscan performed within 12 months of Day 1 of this study with a result of < or = to 12.5 kPa
-A Fibrosure® (Fibrotest®) score of< or = to 0.48 and Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI) of < or = to 1 during Screening
Compensated cirrhosis is defined as any one of the following (Part B only):
-A liver biopsy performed prior to Day 1 of this study showing cirrhosis (F4)
-Fibroscan performed within 12 calendar months of Day 1 of this study with a result >12.5 kPa
-A FibroSure® (Fibrotest®) performed during Screening with a score of >0.75 and an aspartate aminotransferase (AST): platelet ratio index (APRI) of >2. APRI formula: AST÷lab upper limit of normal (ULN) for AST x 100÷ {platelet count÷100} (APRI calculation to be provided by the central laboratory.)
6.be HCV treatment naïve
(Read the rest in protocol) |
Lo siguiente aplica a la Parte A y Parte B (a menos que se especifique lo contrario):
1. Ser > o = a 18 años de edad.
2. ARN del VHC ( > o = a 10.000 UI / ml en sangre periférica) en el momento de
selección
3. Tener documentado VHC crónica GT1, GT2, o GT4 (NOTA: sujetos infectados con GT4 sólo son elegibles para participar en la Parte B) (sin evidencia de que sea no tipificable o genotipo mixto) Infección:
-Positivo para anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC, o cualquiera de los genotipos de VHC arriba descritos al menos 6 meses antes de la selección, o
-positivos para el anticuerpo anti-VHC o ARN del VHC en el momento de la selección con una biopsia hepática compatible con infección crónica por el VHC (o una biopsia del hígado realizado antes del reclutamiento con evidencia de enfermedad CHC, como presencia de fibrosis).
4.Estar por lo demás sano, determinado por el historial médico, examen físico, ECG, y medidas realizadas en el laboratorio clínico en el momento de la selección
5.Tener una evaluación del estadío de su enfermedad hepatica de la siguiente manera:
La ausencia de cirrosis se define como una de las siguientes opciones (tanto en la Parte A y Parte B):
-La biopsia hepática realizada en los 24 meses antes del día 1 de este estudio
debe mostrar ausencia de cirrosis .
-El Fibroscan realizado dentro de los 12 meses antes del día 1 de este estudio debe tener como resultado < o = a 12.5 kPa
-Una puntuación Fibrosure® (Fibrotest®) de < o = a 0.48 y (APRI) de < o = a 1 en el momento del de la selección
La cirrosis compensada se define como una de las siguientes opciones (Parte B
solamente):
-Una biopsia hepática realizada antes del día 1 de este estudio que muestra la cirrosis (F4)
-Un Fibroscan realizado dentro de los 12 meses naturales antes del día 1 de este estudio con un resultado > 12,5 kPa.
-Un FibroSure® (Fibrotest®) realizado durante la selección con una puntuación
> 0,75 y un aspartato aminotransferasa (AST): índice de proporción de plaquetas
(APRI) > 2. Fórmula APRI: AST ÷ límite superior normal de laboratorio (ULN) para
AST x 100 ÷ {Recuento de plaquetas ÷ 100} (cálculo APRI será proporcionada por
el laboratorio central.)
6.No haber sido tratado previamente para el virus de la hepatitis C
(Leer el resto en el protocolo) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. is under the age of legal consent, is mentally or legally incapacitated, has significant emotional problems at the time of pre-study screening visit or expected during the conduct of the study or has a history of a clinically significant psychiatric disorder which would interfere with the study procedures
2.has evidence of decompensated liver disease manifested by the presence of or history of ascites, esophageal or gastric variceal bleeding, hepatic encephalopathy or other signs or symptoms of advanced liver disease.
3.For cirrhotics (Parts B and C only):
a.subjects that are Child-Pugh Class B or C or who have a Pugh-Turcotte (CPT) score >5, must be excluded
4.coinfected with hepatitis B virus
5.coinfected with HIV (Part A only).
6.For subjects with HIV, has a history of opportunistic infection in the preceding 6 months prior to screening. A list of these events may be found in Appendix B of the following document: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm
7.has a history of malignancy 5 years prior to signing informed consent except for adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or carcinoma in situ; or is under evaluation for other active or suspected malignancy.
(Read the rest in protocol) |
1. Estar por debajo la edad de consentimiento legal, estar incapacitado mental o legalmente, tener problemas emocionales significativos en el momento de la visita de screening o esperarlos durante la realización del estudio o tener un historial con trastorno psiquiátrico clínicamente significativo que pudiera interferir con el
procedimiento del estudio.
2.Tener evidencia de enfermedad hepática descompensada manifiesta por la
presencia o historia de ascitis, hemorragia por varices esofágicas o gástricas,
encefalopatía hepática u otros signos o síntomas avanzados de enfermedad de hígado.
3.Para cirróticos (Partes B y C solamente):
a.Sujetos que son Child-Pugh clase B o C o que tienen una puntuación Pugh Turcotte (CPT) > 5, deben ser excluidos.
4.Coinfectados con el virus de la hepatitis B.
5.Coinfectados con VIH (sólo parte A).
6.Para sujetos con VIH, tener una historia de infección oportunista en los
6 meses anteriores a la selección. Una lista de estos eventos se encuentra en el Apéndice B del siguiente documento:
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm
7.Tener una historia de malignidad ?5 años antes de firmar el consentimiento informado a excepción de los que hayan sido tratados adecuadamente con células basales o cáncer de piel de células escamosas o cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma in situ; o estar bajo evaluación para otra malignidad activa o sospechada.
(Leer resto en el protocolo) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint will be the proportion of subjects achieving SVR12 in each treatment arm. |
| La primera variable de eficacia será la proporción de sujetos que logren la RVS12 en cada rama de tratamiento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after completion of therapy |
| 12 semanas después de haber terminado el tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary objective of this study is to estimate the SVR4 rates for each of the treatment arms. A two-sided 95% confidence interval will be constructed for SVR4 for each arm separately. |
| El objetivo secundario de este estudio es estimar la proporción de RVS2 para cada rama de tratamiento. Un intervalo de confianza del 95% doblelateral se creará para la RVS4 de cada rama por separado |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 weeks after completion of therapy |
| 4 semanas después de haber terminado el tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| MK-8742 en comparación con MK-8408 |
| MK-8742 versus MK-8408 |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 16 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| New Zealand |
| Poland |
| Puerto Rico |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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