| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Preterm Labour |
| Travaglio pretermine |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| retosiban stops premature births and extends pregnancy in women that are at risk of premature birth of an infant |
| Retosiban arresta le nascite premature e prolunga la gravidanza in donne che sono a rischio di parto pretermine del loro bambino |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Female diseases of the urinary and reproductive systems and pregancy complications [C13] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036600 |
| E.1.2 | Term | Premature labour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10036585 - Pregnancy, puerperium and perinatal conditions |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of retosiban to prolong pregnancy and improve neonatal outcomes compared with placebo |
| Dimostrare la superiorità di retosiban nel prolungare la gravidanza e migliorare gli esiti neonatali rispetto al placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To describe the maternal, fetal, and neonatal safety profile during and after intravenous (IV) retosiban treatment compared with placebo
To determine the effect of retosiban treatment compared with placebo on health care resource use for the maternal and neonatal hospitalizations
To obtain further data on the pharmacokinetics of retosiban in pregnant women, including the effect of covariates such as age, weight, race/ethnicity, and GA on retosiban clearance and volume of distribution |
| Descrivere il profilo di sicurezza materno, fetale e neonatale durante e dopo il trattamento con retosiban per via endovenosa (IV) rispetto al placebo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria apply:
1. Signed and dated written informed consent is required prior to a subject’s participation in the study and the performance of any protocol-specific procedures.
Subjects will also be asked to sign a release for medical records at the time of consenting to allow access to both the maternal and neonatal records including information about delivery and infant care as well as information collected prior to the consent having been signed NOTE: Prescreening alone does not necessarily require consent as this activity may be accomplished in the absence of study-specific procedures or assessments. In many cases, standard care and standard medical triage will provide sufficient information or evidence as to whether or not the subject is eligible for the study
2. Females aged 18 to 45 years, with an uncomplicated, singleton pregnancy and intact membranes in preterm (NOTE: Since local laws, customs, and institutional practice vary globally, investigator discretion in the enrollment of pediatric subjects is permitted)
3. Gestational age between 240/7 and 336/7 weeks as determined by (1) known fertilization date, either in vitro fertilization or intrauterine insemination, (2) last menstrual period confirmed by the earliest ultrasound prior to 240/7 weeks gestation,
or (3) the earliest ultrasound alone prior to 240/7 weeks gestation, whichever is the most accurate method available for each subject. In situations where prenatal ultrasound records are not available at the time the subject presents, the investigator will make every effort to obtain these records (either via computer records, directly from the subject’s primary care obstetrician, or via telephone). However, in cases in which these records are not readily available (e.g., off hours, holiday), it is within the investigator’s discretion to use GA based on a verbal history from the subject with the intent of getting confirmation from the medical records as soon as possible
4. Females must be diagnosed with preterm labor according to both of the following criteria:
a. Regular uterine contractions at a rate of ≥4 contractions of at least 30 seconds’ duration during a 30-minute interval confirmed by tocodynamometry
AND at least 1 of the following:
b. Cervical dilation ≥2 cm and ≤4 cm by digital cervical examination OR
c. If <2 cm dilation by digital cervical examination, a cervical change consisting of an increase of at least 25% effacement or 1-cm dilation
5. Current or past tocolytic treatment as follows:
a. Subjects in whom tocolytic treatment has not been initiated prior to consent are eligible for the study
b. Transferred or referred subjects for whom parenteral magnesium sulfate treatment has been started before Screening are eligible provided they meet all eligibility criteria
c. Subjects receiving a prohibited tocolytic in this study are eligible only if the treatment is stopped before randomization and provided they meet all eligibility criteria
d. Subjects with a historical failure of a tocolytic treatment in a previous episode of preterm labor during the current pregnancy are eligible provided they meet all eligibility criteria |
Un soggetto sarà eleggibile all’inclusione in questo studio solo se soddisfa tutti i criteri seguenti:
1. Il consenso informato scritto datato e firmato è necessario prima della partecipazione allo studio da parte del soggetto e prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica indicata nel protocollo. Alle pazienti verrà inoltre chiesto di firmare un modulo per il rilascio di documentazione medica nel momento in cui acconsentono ad autorizzare l'accesso alle cartelle cliniche materne e del neonato, incluse le informazioni relative al parto e alla cura del bambino nonché alle informazioni raccolte prima della firma del consenso
NOTA: Il pre-screening da solo non richiede necessariamente il consenso poiché questa attività può essere completata in assenza di procedure o valutazioni specifiche dello studio. In molti casi, le cure standard e il triage medico standard forniscono le informazioni o le prove necessarie per determinare se il soggetto è idoneo per lo studio oppure no
2. Le donne di età compresa tra i 18 e i 45 anni, con gravidanza singola non complicata e membrane intatte in travaglio pretermine (NOTA: dal momento che le leggi, gli usi e la prassi istituzionale locali variano a livello internazionale, è consentito l'arruolamento di pazienti in età pediatrica a discrezione degli sperimentatori)
3. Età gestazionale dalla 240/7 alla 336/7 settimana determinata da (1) data di fecondazione nota, fecondazione in vitro o inseminazione intrauterina, (2) ultimo ciclo mestruale confermato dalla prima ecografia eseguita prima della settimana 240/7 di gestazione, o (3) la sola prima ecografia eseguita prima della settimana 240/7 di gestazione, a seconda di quale sia il metodo di valutazione più accurato disponibile per ciascun soggetto. Nelle situazioni in cui le cartelle dell'ecografia prenatale non sono disponibili nel momento in cui la paziente si presenta, lo sperimentatore profonderà tutti gli sforzi possibili per ottenere queste cartelle (attraverso i dati in formato elettronico ottenuti direttamente dall'ostetrico della paziente o per via telefonica). Tuttavia, nei casi in cui le cartelle non siano subito disponibili (es. ore di pausa, vacanze), è a discrezione dello sperimentatore l'uso della GA basata sulla storia verbale della paziente con l'intento di ricevere conferma dalle cartelle cliniche il prima possibile
4. Alle pazienti deve essere diagnosticato un travaglio pretermine secondo entrambi i criteri seguenti:
a. Contrazioni uterine regolari con una frequenza di ≥4 contrazioni della durata di almeno 30 secondi durante un intervallo di 30 minuti confermato da tocodinamometro
E almeno uno dei seguenti:
b. Dilatazione cervicale ≥2 cm e ≤4 cm secondo l'esame digitale della cervice OPPURE
c. Se la dilatazione è <2 cm secondo l'esame digitale della cervice, un cambiamento della cervice consistente in un aumento della maturazione almeno del 25% o 1 cm di dilatazione
5. Trattamento tocolitico attuale o pregresso, come di seguito descritto:
a. Le pazienti per le quali non è stato avviato un trattamento tocolitico prima del consenso sono eleggibili per lo studio
b. Le pazienti trasferite o inviate a consulto per le quali è stato avviato un trattamento con solfato di magnesio per via parenterale prima dello Screening sono eleggibili a condizione che soddisfino tutti i criteri di eleggibilità
c. Le pazienti che ricevono un tocolitico vietato in questo studio sono eleggibili solo se il trattamento viene interrotto prima della randomizzazione e a condizione che soddisfino tutti i criteri di eleggibilità
d. Le pazienti con una storia di insuccesso di un trattamento tocolitico in un precedente episodio di travaglio pretermine durante la gravidanza attuale sono eleggibili a condizione che soddisfino tutti i criteri di eleggibilità
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A subject will not be eligible for inclusion in this study if any of the following criteria
apply:
1. Fever with a temperature >100.4°F (38°C) for more than 1 hour or ≥101°F (38.3°C) in the 24 hours prior to the start of study treatment
2. Women with maternal-fetal conditions that potentially necessitate the need for delivery, such as pre-eclampsia or fetal compromise
3. A fetus with any diagnosis, condition, treatment, or other factor that in the opinion of the investigator has the potential to affect or confound assessments of efficacy or safety (e.g., nonreassuring fetal status, intrauterine growth restriction, major
congenital anomaly)
4. Preterm premature rupture of membranes
5. Women with any confirmed or suspected contraindication to prolongation of pregnancy, such as placental abruption, chorioamnionitis, or placenta previa
6. Evidence of polyhydramnios (amniotic fluid index [AFI] >25 cm) or oligohydramnios (AFI <5 cm) investigator have the potential to complicate the pregnancy course and outcomes, such as uncontrolled hypertension or uncontrolled diabetes (if known, history of glycosylated hemoglobin >8% at any time during pregnancy), or compromise the safety of the subject, such as underlying cardiovascular disorder (specifically ischemic cardiac disease, congenital heart disease, pulmonary hypertension, valvular heart disease, arrhythmias, and (cardiomyopathy)
8. Women with a history of substance abuse during the pregnancy or urine drug screen positive for cocaine, phencyclidine (PCP), methamphetamine, or amphetamine
9. Women in whom the combination of history and screening test results is suggestive of abuse or dependency that may have the potential to complicate the pregnancy outcome. NOTE: Exclusion of a subject with a positive findings for substances other than cocaine, PCP, methamphetamine, or amphetamine is at the investigator’s discretion (examples include alcohol, cannabinoids, and opiates)
10. Women with any diagnosis, condition, treatment, or other factor that, in the opinion of the investigator, has the potential to affect or confound assessments of efficacy or safety
11. Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver disease per investigator assessment)
NOTES:
Stable chronic liver disease should generally be defined by the absence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminemia, esophageal or gastric varices, or persistent jaundice, or cirrhosis
Chronic stable hepatitis B and C (e.g., presence of hepatitis B surface antigen (or positive hepatitis C antibody test result at Screening or within 3 months prior to first dose of study treatment) are acceptable if subject otherwise meets entry criteria
12. History of sensitivity to any of the IPs or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or PPD medical monitor, contraindicates the subject’s participation |
Un soggetto non sarà idoneo all’inclusione in questo studio se soddisfa uno qualsiasi dei criteri seguenti:
1. Febbre con una temperatura > 38 °C per più di un'ora o ≥ 38,3 °C nelle 24 ore precedenti l'inizio del trattamento dello studio
2. Donne con condizioni materne-fetali che implichino potenzialmente la necessità di partorire, come preeclampsia o compromissione fetale
3. Un feto con qualunque diagnosi, condizione, trattamento o altro fattore che secondo l'opinione dello sperimentatore può potenzialmente compromettere o confondere l'efficacia o la sicurezza (es. stato fetale non rassicurante, restrizione della crescita intrauterina, anomalie congenite rilevanti)
4. Rottura prematura pretermine delle membrane
5. Donne con sospetta o confermata controindicazione al prolungamento della gravidanza, come nel caso di distacco placentare, corioamniosite o placenta previa
6. Evidenza di polidramnios (indice liquido amniotico [AFI] >25 cm) o oligoidramnios (AFI <5 cm)
7. Donne con condizione mediche o ostetriche di co-morbilità che secondo l'opinione dello sperimentatore possano potenzialmente complicare il corso e l'esito della gravidanza, come ipertensione non controllata, diabete non controllato (se nota, anamnesi di emoglobina glicosilata >8% in qualsiasi momento durante la gravidanza), o compromettere la sicurezza della paziente, come nel caso di malattia cardiovascolare preesistente (nello specifico, malattia cardiaca ischemica, malattia cardiaca congenita, ipertensione polmonare, malattia valvolare cardiaca, aritmie e cardiomiopatia)
8. Donne con anamnesi di abuso di sostanze durante la gravidanza o esame tossicologico delle urine positivo per cocaina, fenciclidina (PCP), metanfetamina o anfetamina
9. Donne per le quali la combinazione di anamnesi e risultati dei test di screening suggerisce un abuso o una dipendenza che potrebbero complicare l'esito della gravidanza. NOTA: l'esclusione di una paziente con risultato positivo per sostanze diverse da cocaina, PCP, metanfetamina o anfetamina è a discrezione dello sperimentatore (gli esempi comprendono alcol, cannabinoidi e oppiacei)
10. Donne con qualunque diagnosi, condizione, trattamento o altro fattore che secondo l'opinione dello sperimentatore possa potenzialmente compromettere o confondere le valutazioni di efficacia o di sicurezza
11. Malattia epatica o biliare attiva in corso (fatta eccezione per la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici oppure una patologia epatica cronica altrimenti stabile in base alla valutazione dello sperimentatore)
NOTE:
• La patologia epatica cronica stabile deve essere generalmente definita dall'assenza di asciti, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici gastriche o esofagee oppure ittero persistente o cirrosi
• Sono accettabili le infezioni croniche stabili da epatite B e C (ad es. presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B o risultato positivo al test degli anticorpi per l'epatite C allo Screening o nei 3 mesi precedenti la prima dose di trattamento in studio) se la paziente soddisfa comunque i criteri di ammissione
12. Anamnesi di sensibilità ad uno degli IP o ai suoi componenti o anamnesi di allergia a farmaci o di altra allergia che, a giudizio dello sperimentatore o del medical monitor PPD, costituisca una controindicazione alla partecipazione dei soggetti
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Time to delivery or treatment failure, whichever occurs first;
-Time to delivery will be calculated from the start of study treatment administration until delivery.
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-Tempo prima del parto o prima dell'insuccesso del trattamento, a seconda dell'evento che si verifica per primo;
-Proporzione di neonati con eventuali diagnosi dal composito di morbilità e mortalità neonatale determinata fino a 28 giorni dopo la data stimata del parto di 400/7 settimane.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 hours after IP infusion, then every week till delivery. |
| 48 ore dopo l'infusione del prodotto sperimentale, dopo ogni settimana fino al parto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Time to delivery;
-Proportion of births prior to 370/7 weeks'gestation;
-Proportion of births at term (370/7 to 416/7 weeks' gestation);
-Length of neonatal hospital stay. |
-Tempo al parto;
-Proporzione di nascite prima della 370/7 settimana di gestazione;
-Proporzione di nascite a termine (370/7 alla 416/7 settimana di gestazione);
-Durata della degenza ospedaliera neonatale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 hours after IP infusion, then every week till delivery. |
| 48 ore dopo l'infusione del prodotto sperimentale, dopo ogni settimana fino al parto. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The end of the study is defined as the neonatal record review at 28 days post EDD for the last subject randomly assigned to and treated with IP. |
| La fine dello studio è definita come revisione dei dati del nescituro al 28esimo giorno dopo la EDD per l'ultimo soggetto randomizzato ed assegnato al trattamento con il prodotto sperimentale. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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