Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Investigating the Efficacy and Safety of Multiple Dupilumab Dose Regimens Administered as Monotherapy for Maintaining Treatment Response in Patients With Atopic Dermatitis
Summary
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EudraCT number |
2014-003384-38 |
Trial protocol |
LT EE DE FI SE GB DK ES BG PL IT |
Global end of trial date |
18 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
06 Jun 2018
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First version publication date |
06 Feb 2019
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
R668-AD-1415
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02395133 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Investigational New Drug: IND 107969 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
777 Old Saw Mill River Rd., Tarrytown, United States,
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Public contact |
Clinical Trials information, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., clinicaltrials@regeneron.com
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Scientific contact |
Clinical Trials information, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., clinicaltrials@regeneron.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to assess the ability of different Dupilumab dose regimens, administered as monotherapy, to maintain the treatment response achieved after 16 weeks of initial treatment with Dupilumab monotherapy compared to placebo.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines for Good Clinical Practice (GCP) and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
25 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 63
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 153
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 28
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 39
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Worldwide total number of subjects |
422
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EEA total number of subjects |
172
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
397
|
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From 65 to 84 years |
25
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
The study was conducted in 15 countries between 25 March 2015 and 18 October 2016. A total of 422 subjects were randomized in the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
|
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Screening details |
Out of the 475 subjects, 422 were randomized and received Dupilumab. Subjects were randomized in 2:1:1:1 ratio to receive Dupilumab 300 milligram (mg) once weekly/twice weekly (QW/Q2W), Dupilumab 300 mg four times a week (Q4W), Dupilumab 300 mg eight times a week (Q8W) and Placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo QW | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subcutaneous injection of Placebo (for Dupilumab) was administered weekly (QW) from Week 1 (Day 1) to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection among the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas), upper thighs, and upper arms.
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg Q8W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every eight week (Q8W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab 300 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
REGN668
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SAR231893
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection among the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas), upper thighs, and upper arms.
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
Dupilumab 300 mg Q4W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every four week (Q4W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
REGN668
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SAR231893
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection among the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas), upper thighs, and upper arms.
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg Q2W/QW | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every week (QW) or twice a week (Q2W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
REGN668
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
SAR231893
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection among the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas), upper thighs, and upper arms.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo QW
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Placebo (for Dupilumab) was administered weekly (QW) from Week 1 (Day 1) to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q8W
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every eight week (Q8W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q4W
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every four week (Q4W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every week (QW) or twice a week (Q2W) from Week 1 to Week 36. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Placebo QW
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Placebo (for Dupilumab) was administered weekly (QW) from Week 1 (Day 1) to Week 36. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q8W
|
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every eight week (Q8W) from Week 1 to Week 36. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q4W
|
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every four week (Q4W) from Week 1 to Week 36. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW
|
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every week (QW) or twice a week (Q2W) from Week 1 to Week 36. | ||
Subject analysis set title |
Placebo
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subcutaneous injection of Placebo (for Dupilumab) was administered weekly (QW) from Week 1 (Day 1) to Week 36.
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||
Subject analysis set title |
Dupilumab 300 mg Q8W
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every eight week (Q8W) from Week 1 to Week 36.
|
||
Subject analysis set title |
Dupilumab 300 mg Q4W
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every four week (Q4W) from Week 1 to Week 36.
|
||
Subject analysis set title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every week (QW) or twice a week (Q2W) from Week 1 to Week 36.
|
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End point title |
Difference Between Current Study Baseline and Week 36 in Percent Change in EASI From Parent Study Baseline (NCT02277743 and NCT02277769) | ||||||||||||||||||||
End point description |
The EASI score was used to measure the severity and extent of AD and measured erythema, infiltration, excoriation and lichenification on 4 anatomic regions of the body: head, trunk, upper and lower extremities. The total EASI score ranges from 0 (minimum) to 72 (maximum) points, with the higher scores reflecting the worse severity of AD. Difference of percent change in EASI between current study baseline and week 36 in from parent study baseline (NCT02277743 and NCT02277769) was reported. Values after first rescue treatment used were set to missing before multiple imputation (MI). Full analysis set (FAS) population included all randomized subjects.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
Baseline (Parent Study), Baseline (Current Study) and Week 36 (Current study)
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Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q8W vs Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A 2-sided hierarchical testing procedure was used for the co-primary and key secondary efficacy endpoints in a pre-specified order. Testing was then performed sequentially in the order the endpoints are reported. The hierarchical testing sequence continued only when the previous endpoint was statistically significant at 0.05 level. Analysis was performed using ANCOVA method.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q8W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
167
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0001 [1] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percent Change Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-14.83
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-22.34 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-7.33 | ||||||||||||||||||||
Notes [1] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q4W vs Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A 2-sided hierarchical testing procedure was used for the co-primary and key secondary efficacy endpoints in a pre-specified order. Testing was then performed sequentially in the order the endpoints are reported. The hierarchical testing sequence continued only when the previous endpoint was statistically significant at 0.05 level. Analysis was performed using ANCOVA method.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q4W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
169
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percent Change Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-17.83
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-25.33 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-10.34 | ||||||||||||||||||||
Notes [2] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW vs Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A 2-sided hierarchical testing procedure was used for the co-primary and key secondary efficacy endpoints in a pre-specified order. Testing was then performed sequentially in the order the endpoints are reported. The hierarchical testing sequence continued only when the previous endpoint was statistically significant at 0.05 level. Analysis was performed using ANCOVA method.
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||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
252
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | ||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percent Change Difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-21.61
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-28.36 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-14.87 | ||||||||||||||||||||
Notes [3] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Eczema Area and Severity Index Greater than or Equal to (>=) 75% (EASI-75) at Baseline of Current Study Maintaining EASI-75 at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The EASI score was used to measure the severity and extent of AD and measured erythema, infiltration, excoriation and lichenification on 4 anatomic regions of the body: head, trunk, upper and lower extremities. The total EASI score ranges from 0 (minimum) to 72 (maximum) points, with the higher scores reflecting the worse severity of AD. EASI-75 responders were the subjects who achieved >=75% overall improvement in EASI score at Week 36. Values after first rescue treatment used were set to missing. Subjects with missing value at week 36 were considered as a non- responder. FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with EASI-75 at baseline.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 36
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q8W vs Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q8W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
161
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.004 [4] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
24.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
9.7 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
39.29 | ||||||||||||||||||||
Notes [4] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q4W vs Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q4W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0004 [5] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
28
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
13.32 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
42.58 | ||||||||||||||||||||
Notes [5] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW vs on Placebo QW | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
241
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [6] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
41.2
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
28.93 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
53.52 | ||||||||||||||||||||
Notes [6] - Threshold for significance at 0.05 level. |
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|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Maintaining Investigator Global Assessment (IGA) Response Within 1 Point of Baseline at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
IGA is an assessment scale used to determine severity of AD and clinical response to treatment on a 5-point scale (0 = clear; 1 = almost clear; 2 = mild; 3 = moderate; 4 = severe) based on erythema and papulation/infiltration. Therapeutic response is an IGA score of 0 (clear) or 1 (almost clear). Subjects with IGA score of “0” or “1” and a reduction from baseline of ≥2 points at Week 36 were reported. Values after first rescue treatment used were set to missing. Subjects with missing value at a visit were considered as a non-responder. FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with IGA 0 or 1 at Baseline from Interactive voice response system (IVRS).
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 36
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q8W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q8W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
127
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.013 [7] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
21.4
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
4.86 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
38 | ||||||||||||||||||||
Notes [7] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q4W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q4W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
129
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0003 [8] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
33.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
17.38 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
49.72 | ||||||||||||||||||||
Notes [8] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [9] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
42.1
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
28.36 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
55.76 | ||||||||||||||||||||
Notes [9] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects Maintaining Investigator Global Assessment (IGA) Response at 0 or 1 Point at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
IGA is an assessment scale used to determine severity of AD and clinical response to treatment on a 5-point scale (0 = clear; 1 = almost clear; 2 = mild; 3 = moderate; 4 = severe) based on erythema and papulation/infiltration. Therapeutic response is an IGA score of 0 (clear) or 1 (almost clear). Subjects with IGA score of 0 or 1 at week 36 were reported as responders. Values after first rescue treatment were set to missing and subjects with missing IGA scores at Week 36 were considered as non-responders. FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with IGA 0 or 1 at Baseline from IVRS.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 36
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q8W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q8W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
127
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0209 [10] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
18.5
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
4.14 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
32.91 | ||||||||||||||||||||
Notes [10] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q4W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q4W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
129
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0007 [11] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
29.7
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
14.89 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
44.42 | ||||||||||||||||||||
Notes [11] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW vs on Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
189
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [12] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
39.7
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
27.42 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
51.95 | ||||||||||||||||||||
Notes [12] - Threshold for significance at 0.05 level |
|
|||||||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With Weekly Average of Peak Daily Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) Score Increased by 3 or More Points From Baseline to Week 35 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pruritus NRS was an assessment tool that was used to report the intensity of a subjects's pruritus (itch), both maximum and average intensity, during a 24-hour recall period. Subjects were asked the following question: how would a subject rate his itch at the worst moment during the previous 24 hours (for maximum itch intensity on a scale of 0 – 10 [0 = no itch; 10 = worst itch imaginable]). Values after first rescue treatment were set to missing and subjects with missing peak NRS at Week 35 were considered as non-responders. FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with NRS <= 7 at Baseline.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 35
|
||||||||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q8W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q8W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
161
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.1048 [13] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-14.4
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-29.21 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.32 | ||||||||||||||||||||
Notes [13] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q4W vs Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q4W v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
163
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.0107 [14] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-20.6
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-35.32 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-5.89 | ||||||||||||||||||||
Notes [14] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW vs on Placebo | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant). Analysis was performed using Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by region, baseline disease severity and Dupilumab regimen received in parent studies.
|
||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW v Placebo QW
|
||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
248
|
||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [15] | ||||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Percentage difference | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-36.1
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
-48.4 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
-23.74 | ||||||||||||||||||||
Notes [15] - Threshold for significance at 0.05 level. |
|
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End point title |
Time to First Event of Investigator's Global Assessment (IGA) >= 2 for Subjects With IGA 0 or 1 at Baseline | ||||||||||||||||||||
End point description |
IGA is an assessment scale used to determine severity of AD and clinical response to treatment on a 5-point scale (0 = clear; 1 = almost clear; 2 = mild; 3 = moderate; 4 = severe) based on erythema and papulation/infiltration. Therapeutic response is an IGA score of 0 (clear) or 1 (almost clear). FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with IGA 0 or 1 at Baseline from IVRS.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline up to Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With Increased Investigator's Global Assessment (IGA) Score 3 or 4 at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
IGA is an assessment scale used to determine severity of AD and clinical response to treatment on a 5-point scale (0 = clear; 1 = almost clear; 2 = mild; 3 = moderate; 4 = severe) based on erythema and papulation/infiltration. Therapeutic response is an IGA score of 0 (clear) or 1 (almost clear). Values after first rescue treatment were set to missing and subjects with missing IGA scores at Week 36 were considered as responders (i.e. having a increase 3 or 4 of IGA value). FAS population was used. Here, number of subjects analyzed = subjects with IGA 0 or 1 at Baseline from IVRS.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Percentage of Subjects With Eczema Area and Severity Index-50 (EASI-50) (>= 50% Reduction in EASI Score) at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The EASI score was used to measure the severity and extent of AD and measured erythema, infiltration, excoriation and lichenification on 4 anatomic regions of the body: head, trunk, upper and lower extremities. The total EASI score ranges from 0 (minimum) to 72 (maximum) points, with the higher scores reflecting the worse severity of AD. EASI-50 responders were the subjects who achieved >= 50% overall improvement in EASI score from baseline to Week 36. Values after first rescue treatment were set to missing and subjects with missing EASI-50 scores at Week 36 were considered as non-responders. FAS population was used.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Eczema Area and Severity Index (EASI) at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The EASI score was used to measure the severity and extent of AD and measured erythema, infiltration, excoriation and lichenification on 4 anatomic regions of the body: head, trunk, upper and lower extremities. The total EASI score ranges from 0 (minimum) to 72 (maximum) points, with the higher scores reflecting the worse severity of AD. Values after first rescue treatment were set to missing and subjects with missing Values at Week 36 were imputed by using multiple imputation method. FAS population was used.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) Score at Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
SCORAD is a clinical tool for assessing the severity of AD developed by the European Task Force on Atopic Dermatitis (Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index). Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology (Basel) 186 (1): 23–31. 1993. Extent and intensity of eczema as well as subjective signs (insomnia, etc.) are assessed and scored. Total score ranges from 0 (absent disease) to 103 (severe disease). Values after first rescue treatment used were set to missing (censoring) before MI. FAS population was used.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Peak Daily Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) Score at Week 35 | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pruritus NRS was an assessment tool that was used to report the intensity of a subjects's pruritus (itch), both maximum and average intensity, during a 24-hour recall period. Subjects were asked the following question: how would a subjects rate his itch at the worst moment during the previous 24 hours (for maximum itch intensity on a scale of 0 – 10 [0 = no itch; 10 = worst itch imaginable]). Values after first rescue treatment used were set to missing before MI. FAS population was used.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 35
|
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|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Percent Body Surface Area (BSA) Through Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
BSA affected by AD was assessed for each section of the body (the possible highest score for each region was: head and neck [9%], anterior trunk [18%], back [18%], upper limbs [18%], lower limbs [36%], and genitals [1%]). It was reported as a percentage of all major body sections combined. Values after first rescue treatment used were set to missing (censoring) before MI. FAS population was used.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline Through in Patient Oriented Eczema Measure (POEM) Through Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The POEM is a 7-item questionnaire that assesses disease symptoms (dryness, itching, flaking, cracking, sleep loss, bleeding and weeping) with a scoring system of 0 (absent disease) to 28 (severe disease) (high score indicative of poor quality of life [QOL]). Values after first rescue treatment used were set to missing (censoring) before MI. FAS population was used.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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|
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Dermatology Life Quality Index (DLQI) Through Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
The DLQI is a 10-item, validated questionnaire used in clinical practice and clinical trials to assess the impact of AD disease symptoms and treatment on quality of life (QOL). The 10 questions assessed QOL over the past week, with an overall scoring of 0 (absent disease) to 30 (severe disease); a high score was indicative of a poor QOL. Values after first rescue treatment used were set to missing before MI. FAS population was used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change From Baseline in Hospital Anxiety Depression Scale (HADS) Through Week 36 | ||||||||||||||||||||
End point description |
HADS is a fourteen item scale. Seven of the items relate to anxiety and seven items relate to depression. Each item on the questionnaire is scored from 0 (minimum score) - 3 (maximum score) and this means that a person can score between 0 (no symptoms) and 21 (severe symptoms) for either anxiety or depression. Cut-offs for identifying psychiatric distress has been reported as 7 to 8 for possible presence, 10 to 11 for probable presence, and 14 to 15 for severe anxiety or depression. Values after first rescue treatment used were set to missing before MI. FAS population was used.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Difference Between Current Study Baseline and Week 36 in Percent Change in SCORAD From Parent Study Baseline | ||||||||||||||||||||
End point description |
SCORAD is a clinical tool for assessing the severity of AD developed by the European Task Force on Atopic Dermatitis (Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index). Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis. Dermatology (Basel) 186 (1): 23–31. 1993. Extent and intensity of eczema as well as subjective signs (insomnia, etc.) are assessed and scored. Total score ranges from 0 (absent disease) to 103 (severe disease). Values after first rescue treatment used were set to missing before MI. FAS population was used.
|
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Parent Study), Baseline (Current Study) and Week 36 (Current study)
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Difference Between Current Study Baseline and Week 35 in Percent Change in Peak Weekly Pruritus NRS From Parent Study Baseline | ||||||||||||||||||||
End point description |
Pruritus NRS was an assessment tool that was used to report the intensity of a subject's pruritus (itch), both maximum and average intensity, during a 24-hour recall period. Subjects were asked the following question: how would a subject rate his itch at the worst moment during the previous 24 hours (for maximum itch intensity on a scale of 0 – 10 [0 = no itch; 10 = worst itch imaginable]). Values after first rescue treatment used were set to missing before MI. FAS population was used.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Baseline (Parent Study), Baseline (Current Study) and Week 35 (Current study)
|
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Annualized Event Rate of Skin Infection Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Any untoward medical occurrence in a subject who received investigational medicinal product (IMP) was considered an AE without regard to possibility of causal relationship with this treatment. Treatment- emergent adverse events (TEAEs) were defined as AEs that developed or worsened or became serious during on- treatment period (time from the first dose of study drug up to the end of study [Week 36]). A serious adverse event (SAE) was defined as any untoward medical occurrence that resulted in any of the following outcomes: death, life- threatening, required initial or prolonged in-patient hospitalization, persistent or significant disability/incapacity, congenital anomaly/birth defect, or considered as medically important event. Any TEAE included subjects with both serious and non-serious AEs. FAS population was used.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Annualized Event Rate of Flares | ||||||||||||||||||||
End point description |
Rate of Flares defined as worsening of disease requiring initiation or escalation of rescue treatment. FAS population was used.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline through week 36
|
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Well-Controlled Weeks During the On-treatment Period | ||||||||||||||||||||
End point description |
Well-controlled weeks are those in which subjects during their weekly IVRS call completion has their eczema been well-controlled over the last week during which no rescue treatments were administered. Percentage of well-controlled weeks during the on-treatment period were reported. The safety analysis set (SAF) included all randomized subjects who received any amount of study drug. Here, number of subjects analyzed = subjects with available data for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline through Week 36
|
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All Adverse Events (AEs) were collected from signature of the informed consent form up to the final visit (Week 36) regardless of seriousness or relationship to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs are treatment-emergent adverse events that developed/worsened during the 'on-treatment period' (time form the first dose of study drug up to the end of study [Week 36]). The safety analysis set (SAF) included all randomized subjects who received any amount of study drug.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo QW
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Placebo (for Dupilumab) was administered weekly (QW) from Week 1 (Day 1) to Week 36. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q8W
|
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every eight week (Q8W) from Week 1 to Week 36. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q4W
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every four week (Q4W) from Week 1 to Week 36. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg Q2W/QW
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Reporting group description |
Subcutaneous injection of Dupilumab 300 mg alternatively with placebo (matched to Dupilumab) once every week (QW) or twice a week (Q2W) from Week 1 to Week 36. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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10 Feb 2015 |
Following changes were made: Added text to indicate that for background treatment with moisturizers (emollients), to allow adequate assessment of skin dryness, moisturizers should not be applied on the area(s) of non-lesional skin designated for such assessments for at least 8 hours before each clinic visit,
• Changed the terminology of “European Medicines Agency (EMA) reference market” to “European Union (EU) reference market,” and to add Japan to the countries that will use the co-primary endpoints,
• Changed “other endpoints” to “other secondary endpoints” for clarity and consistency with the terminology used in the parent studies (R668-AD-1334 and -1416),
• Moved the endpoint “change in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) from baseline to week 36” from key secondary endpoints section to the “other secondary endpoints” section, and revised the endpoint from “change … from baseline …” to “percent change … from baseline …”
• Added per protocol set (PPS) for efficacy analysis,
• Clarified the description, using language consistent with that used in the parent studies (R668-AD-1334 and -1416), of methods for missing data imputation (multiple imputation [MI] Statistical Analysis Software [SAS] procedure with Markov Monte Carlo algorithm) and data analysis. |
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23 Feb 2015 |
• Clarified that subjects who completed the end of treatment visit in SOLO-1 (R668 AD 1334) and SOLO-2, (R668-AD-1416) and who fulfill eligibility criteria, were enrolled in the current study,
• Further clarified the definition of adequate birth control for sexually active women of reproductive potential in the “Exclusion Criteria”
• Provided more specific guidance on escalation of rescue treatment,
• Updated information regarding infections requiring systemic treatment under “Reasons for Temporary Discontinuation of Study Drug” to improve clarity and accuracy, as oral treatment was also a systemic route of administration,
• Added an additional restriction to “Prohibited Medications and Procedures” to include all atopic dermatitis (AD) treatments, including off-label treatments, with the exception of those specifically allowed in the protocol,
• Removed ACQ-5 and Sinonasal Outcome Test (SNOT)-22 questionnaires from the study visit descriptions of visit 4 and visit 7 to align with the schedule of events
• Corrected study drug administration up through week 35, instead of week 36
• Changed the anti-drug antibody (ADA) variables and text throughout the protocol to distinguish between transient and persistent ADA responses,
• Made changes throughout the protocol to the follow-up of subjects with positive ADA titer at their last study visit to ensure that subjects with ADA positive titer were not lost to follow-up,
• Provided text to clarify the relationship between rescue medications and prohibited medications,
• Increased the clarity and accuracy of the conditions for the early termination visit,
• Clarified that the sample size was an estimate, based on the anticipated number of eligible subjects enrolled from the SOLO-1 (R668-AD-1334) and SOLO-2 (R668-AD-1416) clinical trials, and not based on a predefined quota. |
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12 Oct 2016 |
The purpose of amendment 3 was to update and revised the protocol sections addressing study endpoints and statistical considerations, and to ensure concordance with the final Statistical Analysis Plan (SAP). The primary objective of the study was to assess the ability of different Dupilumab dose regimens, administered as monotherapy, to maintain the treatment response achieved after 16 weeks of initial treatment. One of the current co-primary endpoints, IGA(0,1) had been helpful to assess initial treatment response but lacks adequate sensitivity to optimally characterize maintenance of response over time for different dosing regimens. As such, a more sensitive co-primary endpoint had been selected to better support the above study objective. The main changes were as follows:
• Downgraded the Investigator’s Global Assessment (IGA)(0,1) from co-primary to a key secondary endpoint. This endpoint could not be analyzed in the entire randomized population (required subset analysis in subjects with IGA 0,1 at baseline), it did not adequately characterize Dupilumab’s clinical effect over time, and it lacked the sensitivity necessary to support the objective of the study, which was to differentiate between the treatment groups analyzed with respect to maintenance vs. loss of response
• Added a co-primary endpoint based on percent change in Eczema Area and Severity Index (EASI) score, which was analyzed in the entire randomized population (full analysis set [FAS]). This endpoint provided improved sensitivity to differentiate between maintenance vs. loss of response and better support for the study objective.
• Changed the statistical testing methodology of multiplicity control, ie, from parallel testing of each of the 3 dose groups vs. placebo (with a 3-way alpha split and 0.0167 significance level) to hierarchical testing at a 0.05 significance level. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |