| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Progressive, recurrent or primarily metastatic high-risk malignities
|
| Progredující, relabující nebo primárně metastatické malignity vysokého rizika |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Worsening, recurring or primarily metastatic high-risk malignities |
| Zhoršující se, znovu se vracející nebo primárně metastatické nádory vysokého rizika |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Assessment of safety of the autologous vaccine from dendritic cells producing interleukin-12 administered in combination therapy to patients with progressing, relapsing or primarily metastasing high-risk malignities by the analysis of frequency of occurrence of AESI (adverse events of special interest) which are the primary combined safety endpoint. |
| Zhodnotit bezpečnost autologních vakcín z dendritických buněk produkujících interleukin-12 podávaných v kombinované terapii pacientům s progredujícími, relabujícími nebo primárně metastatickými malignitami vysokého rizika analýzou četnosti výskytu nežádoucí příhod hodných zvláštní pozornosti (AESI, adverse events of special interest), které tvoří primární kombinovaný endpoint bezpečnosti. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectivess - efficacy:
a) time to progression
b) overall survival
c) assessment of objective response to treatment (RECIST)
d) CBR (clinical benefit rate) assessment
Secondary objectives - safety: Descriptive assessment of the frequency of occurrence, seriousness and types of all found AE. |
Sekundárními cíli studie je zhodnotit exploratorně účinnost vakcíny:
a) stanovením doby do progrese
b) stanovením celkového přežití
c) zhodnocením objektivní léčebné odpovědi (RECIST)
d) zhodnocením CBR (clinical benefit rate)
Sekundární bezpečnostní cíle: Deskriptivní zhodnocení frekvence výskytu, závažnosti a typů všech zjištěných AE. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age 1 - 25 years
2. Patient and/or his legal representatives has to sign the informed consent form
3. Histologically confirmed diagnosis of refractory or relapsing or primarily metastatic solid high-risk tumor of child type, treated according to standard methods. (The disease is defined as refractory in the case when the radiology response to 1st line treatment is steady disease, mixed response or progression. High risk is defined as a disease with anticipated 5-year survival less than 25% according to known and used standard methods of treatment.)
4. Performance status – defined according to Karnofsky or Lansky ≥ 50, which equals ECOG categories 0, 1 and 2. Karnofsky score will be used for patients > 10 years, Lansky score will be used for patients ≤ 10 years.
5. Anticipated survival ≥ 10 weeks.
6. Prior therapy:
a. Patient must not currently have grade 3 and 4 (evaluated according podle CTCAE v4.0) of toxicity from the prior therapy, i. e. chemotherapy, surgery or radiotherapy or other protocol following treatment.
b. Myelosuppressive therapy was finished at least 3 weeks before the planned sampling of tumor tissue.
c. Biological treatment: Patient has to discotinue any biological (targeted) treatment at least 7 days before the planned sampling of the tumor tissue in the case of tyrosine kinase inhibitors or at least 3-fold of half life of the administered drug with the upper limit of 6 weeks.
d. Immunosuppressive therapy: Patient has to discontinue the immunosuppressive drugs at least 3 weeks prior to tumor tissue sampling.
e. Growth factors: should be discontinued at least 7 days prior to planned tumor tissue sampling.
f. Patient should be able to undergo surgical procedure aimed at histological verification of refractory, relapsing or metastatic malignity with the objecitve of tumor tissue sampling for manufacture of the autologous dendritic cells vaccine.
g. Radiotherapy should be discontinued at least 3 weeks prior to tumor tissue sampling.
h. Transplantation: at least 3 months (12 weeks) from autologous transplantation or 6 months (26 weeks) from allogeneic transplantation.
7. Organ functions:
a. Adequate bone marrow function defined as: absolute number of neutrofiles ≥ 0,75 thous./µl, thrombocytes ≥ 75 thous./µl (without support by transfusion), hemoglobin ≥ 80 g/l (without support by transfusion) or in patients with infiltration of bone marrow by their fundamental disease it may be defined as: absolute number of neutrophiles ≥ 0,5 thous./µl, thrombocytes ≥ 40 thous./µl (without support by transfusion), hemoglobin ≥ 80 g/l (without support by transfusion).
b. Adequate kidney function defined as creatinine clearance GFR ≥ 70 mL/min/1.73 m2, serum creatinine up to maximally 1,5-fold of upper limit for the given age.
c. Adequate liver function defined as bilirubin up to maximally 1,5-fold of upper limit for the given age, ALT a AST to maximally 2,5-fold of upper limit for the given age in patient without liver metastases, and up to maximally 5-fold of upper limit for the given age in patients liver metastases.
d. Adequate heart function defined as fraction shortening ≥ 27% and ejection fraction ≥ 50% measured by echocardiography.
8. Female patients in fertile age must have negative results of pregnancy test. |
1. Věk 1 - 25 let
2. Pacient nebo jeho zákonní zástupci musí podepsat informovaný souhlas se vstupem do studie.
3. Histologicky potvrzená diagnóza refrakterního nebo relabujícího nebo primárně metastatického solidního nádoru vysokého rizika dětského typu léčeného podle standardních postupů. (Jako refrakterní je onemocnění definováno v případě, že radiologická odpověď na léčbu první linie je stabilní onemocnění, smíšená odpověď nebo progrese. Jako vysoké riziko je definováno onemocnění s očekávaným pětiletým přežitím méně než 25% podle nyní známých a používaných standardních léčebných postupů.)
4. Performance stav - definovaný podle Karnofského nebo Lansky ≥ 50, což odpovídá ECOG kategoriím 0,1 a 2. Karnofsky score bude použito pro pacienty > 10 let, Lansky score bude použito pro pacienty pro pacienty ≤ 10 let.
5. Očekávaná délka přežití ≥ 10 týdnů.
6. Předchozí terapie:
a. Pacient nesmí mít aktuálně stupeň 3 a 4 (hodnoceno podle CTC AE v4.0) toxicity předchozí terapie, a to jak chemoterapie, operačního zákroku nebo radioterapie nebo jiné protokolárně podané léčby.
b. Myelosupresivní terapie byla ukončena nejméně 3 týdny před plánovaným odběrem nádorové tkáně.
c. Biologická léčba: pacient musí před plánovaným odběrem nádorové tkáně vysazenu jakoukoliv biologickou (cílenou) léčbu nejméně 7 dnů v případě inhibitorů tyrosinkináz, nebo nejméně trojnásobek biologického poločasu podané látky s horním limitem 6 týdnů.
d. Imunosupresivní terapie: Pacient musí mít vysazeny imunosupresivní léky nejméně 3 týdny před odběrem nádorové tkáně.
e. Růstové faktory: musí být vysazeny nejméně 7 dnů před plánovaným odběrem nádorové tkáně.
f. Pacient musí být schopen operačního zákroku s cílem histologické verifikace refrakterní, relabující nebo metastatické malignity a s cílem odběru nádorové tkáně k výrobě autologní vakcíny z dendritických buněk.
g. Radioterapie musí být ukončena alespoň 3 týdny před plánovaným odběrem nádorové tkáně.
h. Transplantace: nejméně 3 měsíce (12 týdnů) od autologní transplantace nebo 6 měsíců (26 týdnů) od alogenní transplantace.
7. Orgánové funkce:
a. Adekvátní funkce kostní dřeně definované jako: absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75 tis/µl, trombocyty ≥ 75 tis/µl (bez podpory transfuzí), hemoglobin ≥ 80 g/l (bez podpory transfuzí) nebo u pacientů s infiltrací kostní dřeně základní chorobou mohou definované jako absolutní počet neutrofilů ≥ 0,5 tis/µl, trombocyty ≥ 40 tis/µl (bez podpory transfuzí), hemoglobin ≥ 80 g/l (bez podpory transfuzí).
b. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako kreatininová clearance GFR ≥ 70 mL/min/1,73 m2, sérový kreatinin do maximálně 1,5násobku horní hranice laboratorní normy pro daný věk.
c. Adekvátní funkce jater definovaná jako bilirubin do maximálně 1,5násobku horní hranice laboratorní normy pro daný věk, ALT a AST do maximálně 2,5násobku horní hranice laboratorní normy pro daný věk u pacientů bez jaterních metastáz, a do maximálně 5násobku horní hranice laboratorní normy pro daný věk u pacientů s jaterními metastázami.
d. Adekvátní funkce srdce definovaná jako frakční zkrácení ≥ 27% a ejekční frakce ≥ 50% měřené echokardiograficky.
8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patiensts with autoimmune disease that is not adequately treated
2. Patients who have been treated by autologous dendritic cells vaccine within their prior treatment
3. Patients with uncontrolled hypertension defined as follows:
a. Patients aged ≤ 17 years – systolic and diastolic pressure is higher than 95 percentile for their height and age
b. Patients aged more than 17 years – systolic and diastolic pressure is ≥ 160/90 mmHg or just diastolic pressure ≥ 90 mmHg
4. Pregnancy, lactation.
5. Patients with uncontrolled psychiatric diagnosis.
6. Pacients with seropositivity: HIV1,2, Treponema pallidum, hepatitis B or hepatitis C.
7. Patients with known hypersensitivity to investigational medicinal product.
8. Patients who were involved in some other clinical trial on medicinal product within 30 days prior to screening. |
1. Pacienti s diagnostikovaným autoimunním onemocněním, které není adekvátně léčeno.
2. Pacienti, kteří již v rámci předchozí léčby dostávali autologní vakcínu z dendritických buněk.
3. Pacienti s nekontrolovatelnou hypertenzí definovanou takto:
a. pro pacienty věku ≤ 17 let je systolický a diastolický tlak nad 95 percentilem pro danou výšku a věk
b. pro pacienty starší 17 let systolický tlak a diastolický tlak ≥ 160/90 mmHg nebo samotný diastolický tlak ≥ 90 mmHg
4. Těhotenství a kojení.
5. Pacienti s nekontrolovatelnou psychiatrickou diagnózou.
6. Pacienti se seropositivitou na HIV1,2, Treponema pallidum, hepatitis B a hepatitis C.
7. Pacienti se známou hypersenzitivitou k hodnoceným léčivým přípravkům.
8. Pacienti, kteří se účastnili jiného klinického hodnocení léčivého přípravku během 30 dnů před screeningem. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Combined primary endpoint of safety:
- frequency of the ocurrence of events defined by the clinical trial protocol as AESI (adverse event of special interest)
|
Kombinovaný primární endpoint bezpečnosti:
- frekvence výskytu příhod definovaných protokolem jako AESI (nežádoucí příhody hodné zvláštní pozornosti) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AESI will be analyzed and evaluated after second administration of the IMP to every fifth patient (5+5+5+5+5 process) |
| AESI budou analyzovány a zhodnoceny po druhé aplikaci HLP každého pátého pacienta (5+5+5+5+5 procedura) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy will be evaluated only exploratory as part of the secondary outcomes of the trial. Secondary endpoints - efficacy:
a) time to progression
b) overall survival
c) assessment of objective response to treatment (RECIST)
d) CBR (clinical benefit rate) assessment
Secondary endpoint of safety:
- frequency of the ocurrence of all adverse events assessed in relation to type, seriousness and causality |
Účinnost bude hodnocena pouze exploratorně jako součást sekundárních cílů hodnocení. Sekundární endpointy účinnosti:
a) stanovením doby do progrese
b) stanovením celkového přežití
c) zhodnocením objektivní léčebné odpovědi (RECIST)
d) zhodnocením CBR (clinical benefit rate)
Sekundární endpoint bezpečnostni :
- frekvence výskytu všech nežádoucích příhod, zhodnocení jejich typu, závažnosti a kauzality |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
c) assessment of objective response to treatment (RECIST) - in 12th and 24th month
d) CBR (clinical benefit rate) assessment - in 6th and 12th month.
Others will be assessed throughout the whole duration of the trial. |
c) Léčebná odpověď (RECIST) ve 12. a 24. měsíci
d) CBR (clinical benefit rate) v 6. měsíci a ve 12. měsíci
Ostatní - během celé doby trvání klinického hodnocení. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| 1st use in this indication, otherwise the IMP has been already used in other indications |
| První použití v dané indikaci. Přípravek už byl hodnocen v jiných hodnoceních u jiných indikací. |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
