Clinical Trial Results:
Ulipristal acetate versus conventional management of heavy menstrual bleeding (HMB; including uterine fibroids): a randomised controlled trial and exploration of mechanism of action (UCON trial)
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Summary
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EudraCT number |
2014-003408-65 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
30 Jun 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Feb 2023
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First version publication date |
22 Feb 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
UCON
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN20426843 | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
2014-003408-65: EudraCT | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Edinburgh and NHS Lothian
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Sponsor organisation address |
ACCORD, Queen's Medical Research Institute 47 Little France Crescent, Edinburgh, United Kingdom, EH16 4TJ
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Public contact |
Professor Hilary Critchley, University of Edinburgh, +44 1312426858, hilary.critchley@ed.ac.uk
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Scientific contact |
Professor Hilary Critchley, University of Edinburgh, +44 1312426858, hilary.critchley@ed.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
17 Jun 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
17 Jun 2022
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Jun 2022
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary objective: to determine if UPA is more effective at reducing the burden of HMB symptoms than LNG-IUS after 12 months of treatment.
Secondary objectives:
Ascertain whether UPA use beyond 3 months and up to 12 months duration is associated with histological changes to the endometrium, and if so, whether this compromises safety.
Ascertain whether UPA is more effective than LNG-IUS in relation to menstrual blood loss, sexual activity, generic quality of life, satisfaction with treatment, patient reported adverse events, and compliance at 3, 6 and 12 months.
Determine the response to UPA and LNG-IUS treatment difference in the presence of uterine fibroids in terms of (i) alleviation of HMB and (ii) change in uterine/fibroid volume.
Collect data on liver function in women taking UPA, once safety concerns were raised
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Protection of trial subjects |
We ensure that all staff are GCP trained and will only grant access to allow staff at site to become involved in the trial if their GCP is in date. It is imperative that all investigators and staff at the sites have a thorough understanding of anticipated adverse events and the reporting process of these events as it is their responsibility to notify adverse events and SAE's to the Trial Office and for the Sponsor, or designated delegate, to report to the regulatory authority and ethics committee. The patient Information Sheet contained the details of the Patient Advice and Liaison Service (PALS) for the individual sites.
An Urgent Safety Measure(USM) was put in place following a drug alert for Ulipristal Acetate (UPA) issued on 13 March 2020 by the European Medicine Agency.
The following steps were put in place inline with advice from the competent authority:
1. Trial recruitment was suspended. No further participants were recruited to the UCON trial.
2. Participants who were on a 4 week stopping period between cycles, were advised not to resume UPA.
3. Any current or recent users of UPA presenting with signs or symptoms suggestive of liver injury (e.g. nausea, vomiting, malaise, right hypochondrial pain, anorexia, asthenia, jaundice) transaminase level's were checked.
4. Participants who stopped treatment remained on the trial and followed up as per the trial protocol.
Those allocated UPA were allowed to complete their current course of UPA treatment but not commence any further outstanding courses. In August 2018 the halt on UPA prescribing was lifted and recruitment to UCON resumed in October 2018 with additional safety measures in place. In March 2020 the EMA temporarily suspended use of UPA a second time due to ongoing concerns regarding hepatotoxicity and a further USM was issued. All treatment courses of UPA were immediately stopped. In view of the second USM the investigators, in discussion with Funder, chose premature closure of recruitment.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
After eligibility had been established, baseline questionnaires completed, and once written informed consent had been obtained, the women were randomised into the trial. A minimisation procedure using a computer based algorithm was used to avoid chance imbalances in treatment allocation and the following potentially important variables: Age: ≤35yrs or >35yrs, BMI: ≤25 kg/m2 or >25 kg/m2, Presence of any fibroid >2cm, as determined by the ultrasound scans Duration of symptoms: < 1year or ≥1 year, Site: Individual Site, Agreement to enter sub-study: Both/ MRI only/ Biopsy Only/ Neither and N/A In addition, to avoid any possibility of the treatment allocation becoming too predictable, a random factor within the algorithm in which for a proportion of the allocations (1 in 5) true randomisation was implemented rather than by using the minimised allocation. Participants were randomised individually into the UCON trial in an equal ratio to either ulipristal acetate (UPA) or levonorgestrel releasing intrauterine system (LNG-IUS). | ||
Actual start date of recruitment |
01 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 236
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Worldwide total number of subjects |
236
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
236
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
UCON participants were recruited from gynaecology outpatient departments in ten NHS participating sites across the UK. | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
At the screening visit, a transvaginal and/or abdominal ultrasound scan was conducted and an endometrial biopsy taken. Blood samples (haemoglobin, serum oestradiol, with addition of liver function tests from 20th March 2018), were taken, clinical history was elicited, and a menstrual blood loss diary was provided to the participant. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Baseline
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ulipristal acetate (UPA) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ulipristal acetate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Those allocated to UPA will receive proprietary ulipristal acetate 5mg, orally, once daily. A single tablet must be taken orally once daily with or without food, at approximately/ or as close as possible to the same time each day. The participant should start taking UPA within the first five days of starting their menstrual bleeding. Any women randomised into the trial and allocated to UPA will be instructed to take the tablet in 3 courses according to the following cyclical (± 5 days) regime. Course 1 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur. Course 2 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur. Course 3 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur.
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Arm title
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LNG-IUS | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
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Routes of administration |
Vaginal use
|
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Dosage and administration details |
The LNG-IUS is a contraceptive device that slowly releases a daily dose of 20 μg levonorgestrel into the uterine endometrium. It is a long acting reversible contraceptive preparation that requires removal and reinsertion approximately every three or five years, depending on the product.
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Period 2
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Period 2 title |
12 months
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
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Arms
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||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ulipristal acetate (UPA) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
UPA is provided as a 5mg tablet. The trade name for UPA in the European Union is Esmya™ for treatment of uterine fibroids. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ulipristal acetate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Those allocated to UPA will receive proprietary ulipristal acetate 5mg, orally, once daily. A single tablet must be taken orally once daily with or without food, at approximately/ or as close as possible to the same time each day. The participant should start taking UPA within the first five days of starting their menstrual bleeding. Any women randomised into the trial and allocated to UPA will be instructed to take the tablet in 3 courses according to the following cyclical (± 5 days) regime. Course 1 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur. Course 2 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur. Course 3 ON TREATMENT: One 5mg tablet of UPA to be taken daily for 12 weeks; OFF TREATMENT: UPA stopped for 4 weeks, when light vaginal bleeding may occur.
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Arm title
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LNG-IUS | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Intrauterine delivery system
|
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Routes of administration |
Vaginal use
|
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Dosage and administration details |
The LNG-IUS is a contraceptive device that slowly releases a daily dose of 20 μg levonorgestrel into the uterine endometrium. It is a long acting reversible contraceptive preparation that requires removal and reinsertion approximately every three or five years, depending on the product.
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| Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Number in analysis population not the same as those randomised due to USM; only those participants completed assessment prior to USM were included. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ulipristal acetate (UPA)
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LNG-IUS
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Reporting group description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Population at 3 months: UPA
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 3 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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Subject analysis set title |
Population at 6 months: UPA
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 6 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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Subject analysis set title |
Population at 3 months: LNG-IUS
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 3 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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Subject analysis set title |
Population at 6 months: LNG-IUS
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 6 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ulipristal acetate (UPA)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
LNG-IUS
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Reporting group description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | ||
Reporting group title |
Ulipristal acetate (UPA)
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Reporting group description |
UPA is provided as a 5mg tablet. The trade name for UPA in the European Union is Esmya™ for treatment of uterine fibroids. | ||
Reporting group title |
LNG-IUS
|
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Reporting group description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | ||
Subject analysis set title |
Population at 3 months: UPA
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 3 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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Subject analysis set title |
Population at 6 months: UPA
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 6 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
|
||
Subject analysis set title |
Population at 3 months: LNG-IUS
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 3 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
|
||
Subject analysis set title |
Population at 6 months: LNG-IUS
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Analysis population who returned a form at 6 months. Population includes those who completed assessments prior to USM.
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End point title |
Menorrhagia Multi-Attribute Scale Scores at 12 months | |||||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Questionnaire completed at baseline, 3 months, 6 months and 12 months (primary end-point)
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Statistical analysis title |
Primary Outcome: MMAS Category | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
LNG-IUS v Ulipristal acetate (UPA)
|
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Number of subjects included in analysis |
103
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.12 | |||||||||||||||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.55
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.26 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.17 | |||||||||||||||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 12 months: amenorrhea | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
PBAC bleeding score at 12 months
|
|||||||||
|
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Statistical analysis title |
PBAC Bleeding Score at 12 months | |||||||||
Comparison groups |
Ulipristal acetate (UPA) v LNG-IUS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
68
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
7.12
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
2.29 | |||||||||
upper limit |
22.2 | |||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 12 months : Heavy bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
PBAC bleeding score at 12 months
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary Analysis: PBAC Bleeding Score = Heavy | |||||||||
Comparison groups |
LNG-IUS v Ulipristal acetate (UPA)
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
68
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.47
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.12 | |||||||||
upper limit |
1.79 | |||||||||
|
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End point title |
PBAC bleeding score at 12 months: Light Bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
PBAC score at 12 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
PBAC bleeding score at 12 months : Normal bleeding | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
PBAC Score at 12 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Menorrhagia Multi-Attribute Scale Scores at 3 months | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Participants that returned a form at 3 months
|
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|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MMAS Category at 3 months | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Population at 3 months: UPA v Population at 3 months: LNG-IUS
|
|||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
144
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.22
|
|||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||
lower limit |
1.24 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
3.96 | |||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
End point title |
Menorrhagia Multi-Attribute Scale Scores at 6 months | |||||||||||||||||||||
End point description |
||||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Participants that returned forms at 6 months
|
|||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MMAS Category at 6 months | |||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Population at 6 months: UPA v Population at 6 months: LNG-IUS
|
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Number of subjects included in analysis |
115
|
|||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||
Method |
||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.64
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.33 | |||||||||||||||||||||
upper limit |
1.24 | |||||||||||||||||||||
|
||||||||||
End point title |
PBAC bleeding score at 3 months: amenorrhea | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
Follow up completed at 3 months
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
PBAC Bleeding Score at 3 months | |||||||||
Comparison groups |
Population at 3 months: UPA v Population at 3 months: LNG-IUS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
119
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
29.3
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
7.37 | |||||||||
upper limit |
116 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
PBAC bleeding score at 3 months: Light Bleeding | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
Follow up at 3 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
PBAC bleeding score at 3 months : Normal bleeding | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
Follow up at 3 months
|
|||||||||
|
||||||||||
| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
||||||||||
End point title |
PBAC bleeding score at 3 months : Heavy bleeding | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
|||||||||
End point timeframe |
Follow up at 3 months
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
PBAC Bleeding Score at 3 months | |||||||||
Comparison groups |
Population at 3 months: UPA v Population at 3 months: LNG-IUS
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
119
|
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.64
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.27 | |||||||||
upper limit |
1.53 | |||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 6 months: amenorrhea | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
Follow up at 6 months
|
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Statistical analysis title |
PBAC Bleeding Score at 6 months | |||||||||
Comparison groups |
Population at 6 months: LNG-IUS v Population at 6 months: UPA
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Number of subjects included in analysis |
89
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
11.7
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
3.78 | |||||||||
upper limit |
36 | |||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 6 months : Light bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
Follow up at 6 months
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 6 months : Normal bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
Follow up at 6 months
|
|||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
PBAC bleeding score at 6 months : Heavy bleeding | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
Follow up at 6 months
|
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Statistical analysis title |
PBAC Bleeding Score at 6 months | |||||||||
Comparison groups |
Population at 6 months: UPA v Population at 6 months: LNG-IUS
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|||||||||
Number of subjects included in analysis |
89
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
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Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||
Point estimate |
0.83
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.23 | |||||||||
upper limit |
2.9 | |||||||||
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End point title |
Total number of participants experiencing an SAE | |||||||||
End point description |
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End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
SAEs reported to 12 months
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Statistical analysis title |
Total number of participants experiencing an SAE | |||||||||
Comparison groups |
Ulipristal acetate (UPA) v LNG-IUS
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Number of subjects included in analysis |
236
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
other | |||||||||
P-value |
= 0.76 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Confidence interval |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were checked for at each follow up up to and including 12 months post randomisation
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Adverse event reporting additional description |
There was one SUSAR in the UPA group (1/118, 1%), development of an acute hepatitis during the final course of UPA. However, the strong family history of autoimmune hepatitis led to her hepatology clinicians to conclude that this was the likely aetiology, and liver biopsy demonstrated widespread lymphoplastic hepatitis.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
|
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Reporting group title |
Ulipristal acetate (UPA)
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
LNG-IUS
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Reporting group description |
Levonorgestrel-releasing intra-uterine system, retained for up to 5 years (depending on the product and manufacturer). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | ||||||||||
Date |
Amendment |
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30 Jun 2015 |
Admin changes - trial logo added, TSC/ UCON Trials Office Updated, trial registration numbers updated.
Trial Summary – eligibility updated.
‘2.2 - RCT Outcomes’ section updated with surgical intervention. ‘3.1 Design’ clarified. ‘4.1 number of participants’ clarified. ‘4.2 – Eligibility’ clarified. ‘5 Participant Selection and enrolment’. Figure 1 updated. ‘5.2 Consenting for Screening for Eligibility’ clarified. ‘5.5 Randomisation’ clarified. Figure summarising patient pathway for Edinburgh patients inserted. ‘6 – Investigational Medicinal Products’ clarified. ‘7 Study Assessments Overview’ clarified. ‘8 – Data Collection’ clarified. ‘9 – Statistics and Data Analysis’. ’10 – Adverse Events and Pharmacovigilance’. ’11 - Trial Management and Oversight Arrangements’ admin changes.
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25 Jan 2016 |
MRC logo added, list of abbreviations updated, change of BCTU staff.
Trial Summary updated (‘at least 5 NHS hospitals’)
‘1.1 Background’ – reference to Mirena removed. ‘2.2.2 Secondary Outcomes’ updated. ‘4.2.1 Inclusion criteria’ – bleeding ‘at intervals of 21 – 42 days removed’. ‘5.1.3 Gynaecology Clinic Patient Identification’ – figure 1 updated to clarify that blood samples are to observe serum haemoglobin and oestradiol levels; ‘5.5.5 Withdrawal of Study Participants’ – clarification of duration LNG-IUS may be used depending on manufacturer. ‘6.1.3 Levonorgestrel (Reference)’ – clarification that in context of trial, of LNG-IUS may be manufactured by two companies. ‘6.1.5 Marketing Authorisation Holder’ – marketing authorisation codes for Levosert added. ‘6.3 Dose Changes’ – acceptable timeframe for women participant start taking UPA. ‘6.4.2 Monitoring Compliance’ – Clarification of drug compliance. ‘7.2 Timing of Study Assessments’ clarification of menstrual blood loss diary completion. ‘7.3 Outcomes Collected at Study Assessments’ – clarification that MRI taken at Edinburgh will be performed in final week of treatment. ‘8.1.1 Participant Questionnaire’ – EuroQol/ ICECAP added. ‘8.1.3 Clinical Assessment and Randomisation Form’ – clarification of serum blood levels observed. ‘9.2.4 Handling missing data and other sensitivity analysis – clarification of follow-up.
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26 Feb 2018 |
Following an Urgent Safety Measure (12 February 2018) the following sections of the protocol have been updated accordingly; list of abbreviations; 5.1 Identifying Participants; 5.1.1 Identification from GP databases; 5.1.1.1 Raising awareness of the trial through community pharmacies; 5.1.2 GP Referral to Secondary Care; 5.1.3 Gynaecology Clinic Patient Identification; 5.2 Consenting for eligibility; 5.3 Re-Consenting Participants Following the USM; 5.35.4 Confirmation of eligibility before randomisation/entry into the mechanistic study; 5.5 Ineligible and Non-Recruited participants; 5.6 Randomisation; 5.6.1 Randomisation Procedures; 5.6.2 Treatment Allocation; Figure 2; 5.6.5 Stopping of treatment or Withdrawal of Study Participants; 6.1.7 Dispensing and accountability; 6.2.1 UPA; 6.2.2 LNG-IUS; 6.3 Dose Changes; 6.5 Special and Warning and precautions for use for Ulipristal Acetate (UPA); 7.1 Study Assessment Overview; 7.2 Timing of Study Assessments; Figure 4; Table 1; 10 Adverse Events and Pharmacovigilance; Appendix 1.
The following new sections have been added; Important Notice (page 2); 5.6.1 Change of Treatment following USM; 6.6.1 Liver Injury (unconfirmed adverse reaction currently under investigation); 8.1.1 Liver Function Test Results.
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06 Sep 2018 |
All references recruitment suspension have been removed and implications for resumption of recruitment described.
Addition of ‘history of liver problems’ , ‘ALT/AST more than 2 times the upper limit of normal, ‘5.1.1 – Identification from GP Practices’ and ‘5.1.1 – GP Referral to Secondary Care’ clarified. Figure 1 updated to include liver function tests (LFTs). ‘5.2 Consenting and Screening for Eligibility’ clarified inclusive of LFTs. Figure 2 and 3 updated to incorporate LFTs. ‘5.6.5 Stopping of treatment or Withdrawal of Study Participants’ updated to include LFT criteria and withdrawal clarification. ‘6.2 Dose and Delivery of IMPS’, ‘6.5 Special Warnings and Precaution for Use for Ulipristal Acetate’ and ‘7.3 Outcome Collected at Study Assessments’ – updated to reflect LFT regime. ’10 Adverse Events and Pharmacovigilance’ – clarified. ‘12.3.1 Good Clinical Practice’ clarified. Trial schema updated to include LFTs.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? Yes | ||||||||||
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Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | ||||||||||
| None reported | ||||||||||
