| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum Sensitive Relapsed Ovarian Cancer |
| Cáncer ovárico en recaída sensible al platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ovarian cancer |
| Cáncer de ovario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of Olaparib vs. physician?s choice single agent chemotherapy by assessment of progression free survival using blinded independent central review. |
Determinar la eficacia de olaparib frente a la quimioterapia con un agente único de elección del médico según evaluación de la
supervivencia libre de progresión mediante revisión centralizada independiente enmascarada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the efficacy of single agent olaparib versus physician s choice single agent chemotherapy by assesment of:
?Overall Survival,
?Time to second progression,
?Time to earliest progression by RECIST or CA-125 or death,
?Time to first subsequent therapy or death,
?Time to second subsequent therapy or death,
?Time to study treatment discontinuation or death;
To compare the efficacy of single agent olaparib versus physician?s choice single agent chemotherapy on the Health-related Quality of Life
To assess efficacy of olaparib in patients identified as having a deleterious or suspected deleterious variant in either of the BRCA genes using variants identified with current and future BRCA mutation assays (e.g. gene sequencing and large rearrangement analysis). |
Determinar la eficacia de olaparib frente a la quimioterapia con un agente único de elección del médico según evaluación de:
-Supervivencia global,
-Tiempo hasta la segunda progresión
-Tiempo hasta la progresión más temprana según RECIST 1.1 o CA-125 o
el fallecimiento,
-Tiempo entre el primer tratamiento posterior o el fallecimiento,
-Tiempo entre el segundo tratamiento subsecuente o el fallecimiento,
-Tiempo entre la suspensión del tratamiento o el fallecimiento,
Comparar la eficacia de olaparib en monoterapia frente a quimioterapia con un agente único de elección del médico en la calidad de vida relacionada con la salud.
Evaluar la eficacia de olaparib en pacientes en las que se detecta una variante nociva o sospechosamente nociva en cualquiera de los genes de BRCA con variantes identificadas mediante ensayos de mutaciones de BRCA actuales o futuros (p. ej., secuenciación génica y análisis de
reordenación amplia). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Patients must be >= 18 years of age during randomisation
-Female patients with histologically diagnosed relapsed high grade serous ovarian cancer (including primary peritoneal and/or fallopian tube cancer) or high grade endometrioid cancer
-Documented germline mutation in BRCA1 and/or BRCA2 that is predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function)
-At least one lesion (measurable and/or non-measurable) that can be accurately assessed at baseline by CT/MRI and is suitable for repeated assessment.
-Patients must have received at least 2 prior platinum based previous lines of chemotherapy for ovarian cancer prior randomisation
-Patients must be partially platinum sensitive (defined as progression 6 -12 months after the end of the last platinum based chemotherapy) or platinum sensitive (defined as progression > 12 months after the end of the last platinum based chemotherapy).
-Patients must be suitable to start treatment with single agent chemotherapy based on physician?s choice of weekly paclitaxel or topotecan or pegylated liposomal doxorubicin or gemcitabine.
-Patients must have normal organ and bone marrow function measured within 28 days of randomisation,
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2
- Patients must have a life expectancy >= 16 weeks
-Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential
-Formalin fixed, paraffin embedded tumour sample from the primary or recurrent cancer must be available for central testing. |
-Las pacientes deben tener >= 18 años de edad durante la aleatorización.
-Las pacientes con cáncer ovárico seroso de gran malignidad con recidiva y diagnóstico histológico (incluido cáncer peritoneal primario y/o de trompas de Falopio) o cáncer de endometrio de gran malignidad.
-Mutación en la línea germinal documentada del gen BRCA1 y/o BRCA2 que se prevea que puede ser nociva o sospechosamente nociva (se sabe o se prevé que es nocivo/puede provocar una pérdida de función).
-Al menos una lesión (cuantificable y/o no cuantificable) que pueda evaluarse de forma precisa al inicio mediante TC/RM y sea adecuada para la repetición de la evaluación.
-Las pacientes deben haber recibido al menos 2 líneas de quimioterapia basada en platino previas para el cáncer de ovario, antes de la aleatorización.
Las pacientes deben ser parcialmente sensibles al platino (definido como progresión 6-12 meses después de la última quimioterapia basada en platino) o sensibles al platino (definida como progresión > 12 meses después de la última quimioterapia basada en platino).
-Las pacientes deberán ser aptas para iniciar tratamiento con quimioterapia con un solo fármaco basada en la elección del médico de paclitaxel, topotecán, doxorubicina liposómica pegilada o gemcitabina semanal.
-Las pacientes deben presentar función orgánica y medular normal determinada en los 28 días previos a la aleatorización,
-Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2,
-Las pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas
-Posmenopáusicas o signos de ausencia de embarazo en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativo en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio,
-Debe haber una muestra tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFIP) del cáncer primario o recidivante para análisis centralizado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
BRCA 1 and/or BRCA2 mutations that are considered to be non detrimental (e.g., ?Variants of uncertain clinical significance? or ?Variant of unknown significance? or ?Variant, favor polymorphism? or ?benign polymorphism? etc.)
-Previous randomisation in the present study
-Exposure to any investigational product within 30 days or 5 half lives (whichever is longer) prior to randomisation
-Any previous treatment with a PARP inhibitor, including olaparib.
-Patients who have platinum resistant or refractory disease
-Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for ?5 years. Patients with history of primary breast cancer may be eligible provided they completed their definitive anticancer treatment more than 3 years ago and they remain breast cancer disease free prior to randomisation
-Clinical significant abnormality on resting ECG
- Patients receiving any systemic chemotherapy within 3 weeks prior to first randomisation (or a longer period depending on the defined characteristics of the agents used) or radiotherapy within 2 weeks prior to randomisation.
-Previous single agent exposure to the selected chemotherapy regimen for randomisation
-Concomitant use of known potent CYP3A4/5 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir.
-Persistent toxicities (> Common Terminology Criteria for Adverse Event grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia and CTCAE grade 2 peripheral neuropathy.
-Patients with myelodysplastic syndrome/treatment related acute myeloid leukaemia (t-AML)
-Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
-Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients must have recovered from any effects of any major surgery.
-Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection.
-Patients unable to swallow orally administered medication and patients with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the study medication.
-Breastfeeding women.
-Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the excipients of the product.
-Patients with known active hepatitis B or C or HIV.
-Previous allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord blood transplantation
-Whole blood transfusions in the last 120 days prior to randomisation. |
-Mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 que no se consideren nocivas (p. ej.,"variantes de significación clínica incierta" o "variante de significación desconocida" o "variante tendente a polimorfismo" o "polimorfismo benigno", etc.)
-Aleatorización previa en el presente estudio,
-Exposición a cualquier producto en investigación en los 30 días o en 5 semividas (lo que sea más largo) anteriores a la aleatorización,
-Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la PARP, incluido olaparib,
-Pacientes con enfermedad resistente al platino o refrectaria.
-Otras neoplasias malignas en los 5 años previos, salvo cáncer de piel distinto de melanoma tratado de forma adecuada, cáncer del cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1 u otros tumores
sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa sin signos de enfermedad durante ? 5 años; las pacientes con cáncer de mama triple negativo primario podrán ser elegibles siempre que hayan finalizado su tratamiento definitivo más de 3 años antes y permanezcan sin cáncer de mama antes de la aleatorización
-ECG en reposo con signos clínicamente anómalos
-Las pacientes que reciban cualquier quimioterapia sistémica en las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (o un período superior dependiendo de las características definidas de los fármacos utilizados) o radioterapia en las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio,
-Exposición previa en monoterapia a la pauta de quimioterapia seleccionada para la aleatorización.
-Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfinavir
-Toxicidades persistentes (grado > 2 según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos [CTCAE]) causadas por tratamiento antineoplásico previo, excepto alopecia y neuropatía periférica de grado 2 según los CTCAE,
-Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento (LMA-t)
-Pacientes con metástasis cerebrales no controladas sintomáticas,
-Cirugía mayor en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio y las pacientes deben haberse recuperado de todos los efectos de cualquier cirugía mayor.
-Las pacientes incapaces de tragar la medicación de administración por vía oral y las pacientes con trastornos digestivos que podrían interferir en la absorción de la medicación del estudio.
-Mujeres en período de lactancia.
-Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o cualquiera de los excipientes del producto
-Pacientes con hepatitis B o C o VIH activos conocidos
-Alotrasplante medular previo o doble trasplante de sangre de cordón umbilical
-Transfusiones de sangre entera en los 120 días previos a la
aleatorización. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression Free Survival (PFS) by BICR using RECIST 1.1 |
| Supervivencia libre de Progresión (SSP) por evaluación radiológica por RECIST 1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline assessment - as close as possible to start of study treatment; subsequent assessments - at the end of every 8 weeks (+/- 1 week) from randomisation for 48 weeks and every 12 weeks thereafter until radiological disease progression |
Las evaluaciones basales- lo más cerca posible de empezar el
tratamiento del estudio; Evaluaciones subsecuentes- al final o cada 8 semanas (+/-1semana) desde la aleatorización durante 48 semanas y después cada 12 semanas hasta progresión radiológica de la enfermedad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Overall Survival (OS)
2)Time from randomisation to second progression (PFS2)
3)Time to earliest progression by CA-125 or death
4)Time to earliest progression by RECIST or death
5)Time from randomisation to first subsequent therapy or death (TFST)
6)Time from randomisation to second subsequent therapy or death (TSST)
7)Time from randomisation to study treatment discontinuation or death (TDT)
8) Patient Reported Outcome (HQoL): FACT-O, TOI |
1)Supervivencia Global
2)Tiempo desde la aleatorización a la segunda progresión
3)Tiempo desde la primera progresión por CA-125 o fallecimiento
4)Tiempo desde la primera progresión por RECIST o fallecimiento
5)Tiempo desde la aleatorización a la primera terapia posterior o fallecimiento
6)Tiempo desde la aleatorización a la secunda terapia posterior o fallecimiento
7)Tiempo desde la aleatorización a la finalización del tratmiento o fallecimiento.
8)Resultados comunicados por la paciente(CdVRS):FACT-0, TOI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 2, 5, 6, 7: after study treatment discontinuation at first progression, 12 weeks thereafter
3: baseline,4 weeks after until PFS or death
4: baseline, then every 8 weeks up to 48 weeks, then every 12 weeks, additional assessment after first progression: after 8 weeks
8: baseline, at day 29, and in line with RECIST until disease progression, every 12 weeks after study treatment discontinuation |
1,2,5,6,7; después de la finalización del tratamiento del estudio por la primera progresión, despues cada 12 semanas
3:basal, 4 semanas después, hasta superviviencia libre de progresión o fallecimiento
4:basal, cada 8 semanas hasta 48 semanas, después cada 12 semanas, evaluación adicional despues de la primera progresión: después de 8 semanas.
8:basal, en el día 29 y en linea con los RECIST hasta progresión de la enfermedad, cada 12 semanas después de la finalización del tratamiento del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Quimioterapia estándar de agente único |
| single agent standard chemotherapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the date of the last visit of the last patient undergoing the study |
La fecha de la última visita del último paciente en tratamiento en el
estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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