| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Platinum Sensitive Relapsed Ovarian Cancer |
| cancro dell'ovaio recidivo platino-sensibile |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| ovarian cancer |
| cancro dell'ovaio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of olaparib vs. physician's choice single agent
chemotherapy by assessment of Objective Response Rate (ORR) using
blinded independent central review (BICR). |
Determinare l'efficacia di olaparib rispetto alla chemioterapia
ad agente singolo di scelta del medico con la valutazione del
Tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) utilizzando una revisione
centrale indipendente in cieco |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Compare the efficacy of olaparib vs physician's choice chemotherapy
by:
PFS by BICR using RECIST 1.1 criteria;
Time from randomisation to PFS2 by investigator assessment of
radiological, clinical or CA-125 progression;
Overall survival (OS);
Time to earliest progression by RECIST 1.1 or CA-125 or death;
Time to first subsequent therapy or death (TFST);
Time to 2nd subsequent therapy or death (TSST);
Time to study treatment discontinuation or death (TDT);
Duration of response (DoR) by BICR using RECIST 1.1 criteria for
evaluable patients;
Time to response (TTR) by BICR using RECIST 1.1 criteria for evaluable
patients.
2.Compare the efficacy of olaparib vs physician's choice chemotherapy
on the HrQoL measured by TOI of the FACT-O.
3.To assess efficacy of olaparib in patients who have a deleterious or
suspected deleterious variant in either of the BRCA genes by: ORR (by
BICR), PFS (by BICR), PFS2, OS, TDT, TFST and TSST. |
1. Confrontare l'efficacia dell'agente singolo olaparib rispetto alla chemioterapia ad agente singolo di scelta del medico attraverso la valutazione di: • PFS in base a BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1; • Tempo dalla randomizzazione alla PFS2 in base alla valutazione dello sperimentatore della progressione radiologica, clinica o di CA-125; • Sopravvivenza complessiva ; • Tempo alla progressione più precoce con RECIST 1.1 o CA-125 o decesso; • Tempo dalla randomizzazione alla prima terapia successiva o al decesso;• Tempo dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva o al decesso ; • Tempo dalla randomizzazione alla sospensione del trattamento dello studio o al decesso ; • Durata della risposta in base a BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 per le pazienti valutabili; • Tempo alla risposta in base a BICR utilizzando i criteri RECIST 1.1 per le pazienti valutabili;
2. vedere English
3. vedere English |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients must be = 18 years of age during randomisation
- Female patients with histologically diagnosed relapsed high grade
serous ovarian cancer (including primary peritoneal and/or fallopian
tube cancer) or high grade endometrioid cancer (please refer to
Appendix H). Patients are eligible to undergo BRCA testing even if they
have not yet had recurrence or progression of disease >6 months (>/=183 days) after completion of their last platinum therapy
- Documented germline mutation in BRCA1 and/or BRCA2 that is
predicted to be deleterious or suspected deleterious (known or predicted to be detrimental/lead to loss of function)
- At least one lesion (measurable and/or non-measurable) that can be
accurately assessed at baseline by CT/MRI and is suitable for repeated
assessment.
- Patients must have received at least 2 prior platinum based previous
lines of chemotherapy for ovarian cancer prior randomisation
- Patients must be partially platinum sensitive (defined as progression 6
-12 months after the end of the last platinum based chemotherapy) or
platinum sensitive (defined as progression > 12 months after the end of
the last platinum based chemotherapy).
- Patients must be suitable to start treatment with single agent
chemotherapy based on physician's choice of weekly paclitaxel or
topotecan or pegylated liposomal doxorubicin or gemcitabine.
- Patients must have normal organ and bone marrow function measured
within 28 days of randomisation,
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2
- Patients must have a life expectancy = 16 weeks
- Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential
- Formalin fixed, paraffin embedded tumour sample from the primary or
recurrent cancer must be available for central testing |
• L'età delle pazienti alla randomizzazione deve essere = 18 anni.
• Pazienti di sesso femminile con diagnosi istologica di cancro dell'ovaio sieroso recidivato di grado elevato, incluso il carcinoma primitivo peritoneale e/o delle tube di Falloppio, o con carcinoma endometriale di grado elevato (si prega di fare riferimento all'appendice H) I pazienti sono eligibili per eseguire il test per BRCA anche se non si è avuta ricorrenza o progressione di malattia > 6 mesi (>/= 183 giorni) dopo la fine della loro terapia a base di platino.
• Mutazione documentata del gene BRCA1 e/o BRCA2 nella linea germinale che si prevede o si sospetti essere nociva (nota o prevista come nociva o che possa condurre a perdita di funzionalità).
• Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che possa essere valutata accuratamente all'inizio con la TAC o con la risonanza magnetica e che consenta di effettuare valutazioni successive.
• Le pazienti devono avere assunto almeno 2 precedenti linee di chemioterapia a base di platino per il cancro dell'ovaio prima della randomizzazione.
• Le pazienti devono essere parzialmente sensibili al platino (ovvero con malattia in progressione 6-12 mesi dopo l'ultima chemioterapia a base di platino) o sensibili al platino (malattia in progressione >12 mesi dopo l'ultima chemioterapia a base di platino).
• Le pazienti devono essere idonee a iniziare il trattamento con la chemioterapia ad agente singolo che, in base alla scelta del medico, potrà essere paclitaxel settimanale, topotecan, doxorubicina liposomiale pegilata o gemcitabina.
• La funzionalità degli organi e del midollo osseo, valutata nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, deve essere normale.
• Performance status secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 .
• L'aspettativa di vita delle pazienti deve essere di almeno 16 settimane.
• Uno stato di non fertilità deve essere evidente per le donne in età fertile o devono essere in postmenopausa.
• Un campione del tumore fissato in formalina e incluso in paraffina, ottenuto dal carcinoma primitivo o recidivato, deve essere disponibile per essere analizzato in un laboratorio centralizzato.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-BRCA 1 and/or BRCA2 mutations that are considered to be non
detrimental (e.g., "Variants of uncertain clinical significance" or "Variant
of unknown significance" or "Variant, favor polymorphism" or "benign
polymorphism" etc.)
- Previous randomisation in the present study
- Exposure to any investigational product within 30 days or 5 half lives
(whichever is longer) prior to randomisation
- Any previous treatment with a PARP inhibitor, including olaparib.
- Patients who have platinum resistant or refractory disease defined as progression during or within 6 months of their last platinum based chemotherapy
- Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated
non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the
cervix, ductal carcinoma in situ (DCIS), Stage 1, grade 1 endometrial
carcinoma, or other solid tumours including lymphomas (without bone
marrow involvement) curatively treated with no evidence of disease for
=5 years. Patients with history of primary breast cancer may be eligible
provided they completed their definitive anticancer treatment more than
3 years ago and they remain breast cancer disease free prior to
randomisation
- Clinical significant abnormality on resting ECG
- Patients receiving any systemic chemotherapy within 3 weeks prior to
first randomisation (or a longer period depending on the defined
characteristics of the agents used) or radiotherapy within 2 weeks prior
to randomisation.
- Previous single agent exposure to the selected chemotherapy regimen
for randomisation
- Concomitant use of known potent CYP3A4/5 inhibitors such as
ketoconazole, itraconazole, boosted protease inhibitors( ritonavir, indinavir, saquinavir,
telithromycin, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) and clarithromycin.
- Persistent toxicities (> Common Terminology Criteria for Adverse Event
grade 2) caused by previous cancer therapy, excluding alopecia and
CTCAE grade 2 peripheral neuropathy.
- Patients with myelodysplastic syndrome/treatment related acute
myeloid leukaemia (t-AML)
- Patients with symptomatic uncontrolled brain metastases.
- Major surgery within 2 weeks of starting study treatment and patients
must have recovered from any effects of any major surgery. - Patients considered a poor medical risk due to a serious, uncontrolled
medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled
infection.
- Patients unable to swallow orally administered medication and patients
with gastrointestinal disorders likely to interfere with absorption of the
study medication.
- Breastfeeding women.
- Patients with a known hypersensitivity to olaparib or any of the
excipients of the product.
- Patients with known active hepatitis B or C or HIV.
- Previous allogeneic bone marrow transplant or double umbilical cord
blood transplantation
- Whole blood transfusions in the last 120 days prior to randomisation |
•Mutazioni di BRCA1 e/o BRCA2 considerate non nocive (ad esempio, “Varianti dalla significatività clinica incerta” o “Variante dalla significatività ignota” o “Variante, polimorfismo favorevole” o “il polimorfismo benigno,” ecc.).
• Precedente randomizzazione in questo studio.
• Esposizione a qualsiasi prodotto sperimentale nei 30 giorni precedenti la randomizzazione
(o in un periodo pari a 5 emivite del farmaco, se superiore a 30 giorni).
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore di PARP, compreso olaparib.
• Pazienti con malattia resistente o refrattaria al platino definita come progressione durante o entro 6 mesi dalla loro ultima chemioterapia a base di platino .
• Altro tumore maligno negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per: carcinoma della cute diverso dal melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ del collo dell'utero trattato in modo radicale, carcinoma duttale (della mammella) in situ (CDIS), carcinoma dell'endometrio di grado 1,
stadio 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza interessamento del midollo osseo) trattati in modo radicale senza segni di malattia da almeno 5 anni. Le pazienti con precedente carcinoma primitivo della mammella possono essere idonee purché abbiano completato il trattamento antitumorale definitivo da più di 3 anni e siano rimaste libere dalla malattia tumorale prima della randomizzazione.
• Anomalie clinicamente significative nell'ECG a riposo.
• Pazienti che assumono qualsiasi chemioterapia per via sistemica nelle 3 settimane precedenti la prima randomizzazione (o in un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite dei farmaci utilizzati) o che si sottopongono a radioterapia nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione.
• Precedente esposizione a un singolo farmaco del regime chemioterapico selezionato per la randomizzazione.
• Uso concomitante di inibitori forti noti del CYP3A4/5 come ketoconazolo, itraconazolo, inibitori potenziati delle proteasi ( ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e claritromicina.
• Tossicità persistenti (di grado > 2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi) causate dalla terapia antitumorale precedente, fatta eccezione per la perdita dei capelli e per la neuropatia periferica di grado 2 secondo i suddetti criteri.
• Pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide acuta correlata al trattamento (t-LMA).
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate.
• Intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio; le pazienti devono avere superato gli effetti di eventuali interventi chirurgici importanti.
• Pazienti considerate clinicamente a rischio a causa di un disturbo grave, non controllato, di una malattia sistemica non tumorale o di un'infezione in atto non controllata.
• Pazienti non in grado di ingerire medicinali somministrati per bocca e pazienti con disturbi gastrointestinali che possano interferire con l'assorbimento del medicinale dello studio.
• Donne che allattano al seno.
• Pazienti con ipersensibilità nota a olaparib o a qualsiasi eccipiente del prodotto.
• Pazienti con epatite B o C attiva o con infezione da HIV note.
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue da cordone ombelicale.
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima della randomizzazione.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate (ORR) |
| tasso di risposta obiettiva (ORR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Primary endpoint will be assessed at the time of the primary analysis:6
months after LSI or January 2019, whichever is sooner. |
l'endpoint primario sarà valutato alla data
dell'analisi primaria: 6 mesi dopo l'ultimo soggetto in studio (LPI) o a gennaio 2019, qualunque sia
la prima. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time from randomisation to first progression (PFS)
2) Time from randomisation to second progression (PFS2)
3) Overall Survival
3) Time to earliest progression by RECIST or CA-125 or death
4) Duration of response (DoR)
5) Time to Response (TTR)
6) GCIG CA-125 response
7)Time from randomisation to first subsequent therapy or death (TFST)
8)Time from randomisation to second subsequent therapy or death
(TSST)
9)Time from randomisation to study treatment discontinuation or death
(TDT)
10) Patient Reported Outcome (HQoL): FACT-O, TOI |
1) Tempo dalla randomizzazione alla prima progressione (PFS)
2) Tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione (PFS2).
3) Sopravvivenza complessiva
3) Tempo alla progressione più precoce con RECIST o CA-125 o decesso
4) Durata della risposta (DoR)
5) Tempo alla risposta (TTR)
6) Risposta GCIG CA-125
7) Tempo dalla randomizzazione alla prima terapia successiva (TFST) o al decesso.
8) Tempo dalla randomizzazione alla seconda terapia successiva (TSST) o al decesso
9) Tempo dalla randomizzazione all'interruzione del trattamento dello studio (TDT) o al decesso
10) Esito segnalato dal paziente (HQoL): FACT-O, TOI |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary endpoints will be assessed at the time of the primary
analysis:
6 months after LSI or January 2019, whichever is sooner.
An additional PFS2 and OS analysis will only be conducted with further
follow up (~60% OS events) if both ORR and PFS are statistically
significant based on the primary analysis and the null hypotheses for
PFS2 and/or OS are not rejected at the time of the primary analysis. |
gli endpoint secondari saranno valutati alla
data dell'analisi primaria: 6 mesi dopo l'ultimo soggetto in studio (LSI) o a gennaio 2019, qualunque
sia la prima.
Un'ulteriore analisi di PFS2 e OS sarà condotta solo con un ulteriore follow-up (circa il 60% di eventi
OS) se ORR e PFS saranno entrambi statisticamente significativi in base all'analisi primaria e se
l'ipotesi nulla per PFS2 e/o OS non sarà respinta alla data dell'analisi primaria. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| chemioterapia standard con agente singolo |
| single agent standard chemotherapy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| Iceland |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| the date of the last visit of the last patient undergoing the study |
| LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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