E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Rheumatoid Arthritis |
Artritis Reumatoide |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic, systemic inflammatory autoimmune disease, characterised by a symmetrical polyarthritis that is associated with substantial disability and morbidity |
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica, crónica, autoinmune, caracterizada por poliartritis simétrica y que se asocia a una importante discapacidad y morbilidad |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of GSK3196165 |
Evaluar la eficacia de GSK3196165 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess - Dose-efficacy response of GSK3196165 - Safety - Population pharmacokinetics - Pharmacodynamics - Novel biomarkers: - To examine the molecular profiles of blood samples to identify factors that may influence biological and clinical responses to GSK3196165 and/or associated with the development or progression of RA or medically related conditions |
Evaluar - La relación dosis-respuesta de eficacia con GSK3196165 - La seguridad - La farmacocinética de la población - La farmacodinámica - Biomarcadores nuevos: - Examinar los perfiles moleculares de las muestras de sangre, para identificar factores que podrían influir en las respuestas clínica y biológica a GSK3196165 y/o asociarse al desarrollo o progresión de la AR o patologías clínicamente relacionadas |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Actigraphy substudy To explore how actigraphy measurements of physical activity correlate to disease activity, the following measures will be explored as change over time and change from baseline: - Inter- and intra-daily measures of physical activity including but not limited to: - Time spent sedentary (sitting and lying), time spent active (walking and standing), total activity score (function of duration and intensity of activity), number and duration of continuous walking periods - Duration of morning stiffness - Measures of sleep quality including but not be limited to: - Time lying, number of movement episodes, sleep efficiency (function of % of movement time and total % of lying time) and fragmentation index (function of movement time % andnumber of movement episodes) - RA Symptom and Impact diary |
Subestudio de actigrafía en los centros participantes Para explorar cómo se correlacionan las mediciones de la actividad física mediante actigrafía con la actividad de la enfermedad, se evaluarán las siguientes medidas como cambio a lo largo del tiempo y cambio respecto a la visita inicial: - Medidas de la actividad física, interdiarias e intradiarias, incluyendo entre otras: - Tiempo en actitud sedentaria (sentado y tumbado), tiempo en actividad (caminando y estando de pie), puntuación total de actividad (función de la duración y la intensidad de la actividad), número y duración de los periodos de deambulación de forma continuada. - Duración de la rigidez matutina. - Medidas de calidad del sueño, incluyendo entre otras: - Tiempo en posición sentada, número de episodios en movimiento, eficiencia del sueño (función del % de tiempo en movimiento y el % total de tiempo tumbado) e índice de fragmentación (función del % de tiempo en movimiento y número de episodios de movimiento). - Diario de síntomas y efectos de la AR |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ?18 years at the time of signing informed consent. 2. Meets ACR/EULAR 2010 RA Classification Criteria. 3. Functional class I, II or III defined by the 1992 ACR Classification of Functional Status in RA. 4. Disease duration of ?12 weeks (time from onset of patient-reported symptoms of either pain or stiffness or swelling in hands, feet or wrists). 5. Swollen joint count of ?4 (66-joint count) and tender joint count of ?4 (68-joint count) at screening and at Day 1. 6. DAS28(CRP) ?3.2 at screening and DAS28(ESR) ?3.2 at Day 1. 7. C-Reactive Protein (CRP) ?5.0 mg/L at screening. 8. Must have previously received MTX (15-25 mg weekly) for at least 12 weeks before screening, with no change in route of administration, with a stable and tolerated dose for ?4 weeks prior to Day 1. A stable dose of MTX ?7.5 mg/week is acceptable, if the MTX dose has been reduced for reasons of documented intolerance to MTX, e.g. hepatic or hematologic toxicity, or per local requirement. 9. Weight ?45 kg. 10. Male or female subjects are eligible to participate so long as they meet and agree to abide by the contraceptive criteria detailed in Appendix 12.2. 11. Written informed consent prior to any of the screening procedures including discontinuation of prohibited medications. 12. Willing to continue or initiate treatment with oral folic acid (at least 5 mg/week) or equivalent and be treated during the entire study (mandatory co-medication for MTX treatment). 13. Diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) ?60% (a,b) predicted; forced expiratory volume in 1 second (FEV1) ?70% predicted. a. Screening and Day 1 values within 10% of each other (the test may be repeated twice within the screening period). b. For subjects with DLCO values between 60 and 70%, a baseline chest HRCT should be performed during the screening period, and it is recommended that the subject be reviewed by a local pulmonologist to exclude significant preexisting respiratory disease. 14. No evidence of active or latent infection with Mycobacterium tuberculosis (TB), as defined by all of the following: a. No history of active or latent TB infection irrespective of treatment status. b. A negative diagnostic TB test within 28 days of baseline (Day 1) defined as: i. A negative QuantiFERON Gold test or T-spot test (performed locally) (NB: 2 successive indeterminate QuantiFERON tests will be considered as a positive result). OR ii. If QuantiFERON gold or T-spot test not approved or registered in country of participation, then a negative tuberculin skin test (TST) reaction as per local guidelines is required (it is strongly recommended that patients with a history of BCG vaccination be tested with QuantiFERON gold test). c. Chest X-ray within 12 weeks of Day 1, locally read by a radiologist, with no evidence of current or previous pulmonary tuberculosis. NB: If there has been recent close contact with persons who have active TB prior to study enrolment the subject will be referred to a TB physician to undergo additional evaluation. |
1. Edad ?18 años en el momento de firma del consentimiento informado. 2. Cumplimiento de los criterios ACR/EULAR 2010 para la clasificación de la AR. 3. Clase funcional I, II o III definida según la clasificación ACR 1992 del estado funcional en la AR. 4. Duración de la enfermedad ?12 semanas (tiempo desde el inicio de los síntomas referidos por el paciente de dolor, rigidez o inflamación de manos, pies o muñecas). 5. Recuento de articulaciones inflamadas ?4 (recuento de 66 articulaciones) y recuento de articulaciones dolorosas ?4 (recuento de 68 articulaciones) en el momento de selección y el día 1. 6. DAS28(PCR) ?3,2 en el momento de selección y DAS28(VSE) v3,2 el día 1. 7. Proteína C reactiva (PCR) ?5,0 mg/L en el momento de la selección. 8. Se debe haber administrado MTX previamente (15-25 mg semanales) durante un mínimo de 12 semanas antes de la selección, sin cambios en la vía de administración, con una dosis estable y tolerada durante ?4 semanas antes del día 1. Una dosis estable de MTX v7,5 mg/semana es aceptable si la dosis de MTX se ha reducido por motivos de intolerancia documentada a MTX, p. ej., toxicidad hepática o hematológica, o por las normativas locales. 9. Peso ?45 kg. 10. Los hombres y las mujeres podrán participar mientras estén de acuerdo en cumplir y cumplan los criterios de anticoncepción detallados en el Apéndice 12.2. 11. Consentimiento informado por escrito antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento de selección, incluyendo la interrupción de la medicación prohibida. 12. Estar dispuestos a continuar o iniciar el tratamiento con ácido fólico oral (al menos 5 mg/semana) o su equivalente, y ser tratados durante todo el estudio (comedicación obligatoria con MTX). 13. Capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono ( DLCO) ?60 % (a,b) previsto; volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) ?70 % previsto. a. Valores en la selección y el día 1 dentro de un rango del 10 % de diferencia (la prueba deberá repetirse dos veces en el periodo de selección). b. Para pacientes con valores de DLCO entre 60 % y 70 %, se hará una tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) torácica basal durante el periodo de selección, y se recomienda la evaluación por un neumólogo local para excluir patología respiratoria preexistente importante. 14. Ausencia de evidencia de infección activa o latente por Mycobacterium tuberculosis (TB), definida por todos los siguientes criterios: a. Ausencia de historial de infección TB activa o latente, independientemente de la situación del tratamiento. b. Prueba diagnóstica de TB negativa en los 28 días previos al inicio del estudio (día 1), definida como: i. Prueba QuantiFERON Gold o T-spot negativa (realizada a nivel local) (Nota: 2 pruebas QuantiFERON indeterminadas sucesivas se considerarán un resultado positivo). O ii. Si la prueba QuantiFERON Gold o T-spot no está aprobada o registrada en un determinado país, se requerirá una prueba cutánea de tuberculina (PCT) negativa de acuerdo con la normativa local (se recomienda que los pacientes con historial de vacunación BCG sean evaluados con la prueba QuantiFERON Gold). c. Radiografía de tórax en las 12 semanas previas al día 1, interpretada a nivel local por un radiólogo, sin evidencia de tuberculosis pulmonar actual o previa. Nota: Si un paciente ha tenido contacto cercano reciente con personas con TB activa antes de su inclusión en el estudio, dicho paciente será derivado a un especialista en TB para hacerle una evaluación adicional. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pregnant or lactating women. 2. History of other inflammatory rheumatological or autoimmune disorders, other than Sjögren's syndrome secondary to RA. 3. History of any respiratory disease which (in the opinion of the investigator) would compromise subject safety or the ability of the subject to complete the study (e.g. significant interstitial lung disease, such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), moderate-severe asthma, bronchiectasis, previous PAP). 4. Clinically-significant or unstable (in the opinion of the investigator) persistent cough or dyspnea that is unexplained. 5. QTc >450msec or QTc >480msec for subjects with bundle branch block. The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to either Bazett's formula (QTcB), Fridericia's formula (QTcF), or another method, machine or manual overread. 6. Liver function tests: alanine aminotransferase (ALT) >1.5x upper limit of normal (ULN); aspartate transaminase (AST) >1.5 upper limit of normal; alkaline phosphatase and bilirubin ?1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%). 7. Current active liver or biliary disease (with the exception of Gilbert's syndrome or asymptomatic gallstones or otherwise stable chronic liver disease per investigator assessment). 8. Significant unstable or uncontrolled acute or chronic disease (e.g., cardiovascular including uncompensated congestive cardiac failure NYHA III or IV, myocardial infarction within 12 months, unstable angina pectoris, uncontrolled hypertension, uncontrolled hypercholesterolemia) pulmonary, hematologic, gastrointestinal (including Crohn's Disease or ulcerative colitis), hepatic, renal, neurological, psychiatric, malignancy, endocrinological or infectious diseases, which, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the subject at undue risk. 9. A history of malignant neoplasm within the last 10 years or breast cancer within the last 20 years, except for non-melanoma skin cancers that have been excised and cured or carcinoma in situ of the uterine cervix. 10. Kidney disease: Current or history of renal disease, or estimated creatinine clearance <60 mL/min/1.73m2 or serum creatinine >1.5xULN within 28 days of Day 1. 11. Hereditary or acquired immunodeficiency disorder, including immunoglobulin deficiency. 12. History of infected joint prosthesis at any time, with the prosthesis still in situ. History of leg ulcers, catheters, chronic sinusitis or recurrent chest or urinary tract infections. 13. Active infections, or history of recurrent infections (excluding recurrent fungal infections of the nail bed), or have required management of acute or chronic infections, as follows: a. Currently on any suppressive therapy for a chronic infection (such as tuberculosis, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster and atypical mycobacteria). OR b. Hospitalization for treatment of infection within 26 weeks of Day 1. OR c. Use of parenteral (IV or IM) antimicrobials (antibacterials, antivirals, antifungals, or antiparasitic agents) within 26 weeks of Day 1 or oral antimicrobials within 14 days of Day 1. 14. A vaccination (live or attenuated) within 30 days of Day 1 or BCG vaccination within 365 days of Day 1, or a live vaccination planned during the course of the study. 15. Any surgical procedure, including bone or joint surgery/synovectomy within 12 weeks prior to Day 1 or any planned surgery within the duration of the study or follow-up period. 16. For those subjects in the actigraphy substudy: wheelchair, walking aids, artificial limbs; history of severe skin allergy; active implantable device; pacemaker |
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia 2. Historial de otras enfermedades reumatológicas inflamatorias o autoinmunes, excepto el síndrome de Sjögren secundario a AR. 3. Historial de cualquier enfermedad respiratoria que, en opinión del investigador, pudiese comprometer la seguridad del paciente o su capacidad para completar el estudio (p. ej., patología pulmonar intersticial significativa, como fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], asma moderado-grave, bronquiectasia, PAP previa). 4. Disnea o tos persistente, clínicamente significativa o inestable (en opinión del investigador), sin una explicación. 5. QTc >450 ms o QTc >480 ms en pacientes con bloqueo de rama. El QTc es el intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca de acuerdo con la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, aparato o interpretación manual. 6. Pruebas de función hepática: alanina aminotransferasa (ALT) >1,5x límite superior de la normalidad (LSN); aspartato aminotransferasa (AST) >1,5x límite superior de la normalidad; fosfatasa alcalina y bilirrubina ?1,5xLSN (bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35 %). 7. Enfermedad hepática o biliar activa en la actualidad (con excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos u otra enfermedad hepática crónica, según la valoración del investigador). 8. Enfermedad importante crónica o aguda, inestable o no controlada, p. ej., cardiovascular (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva descompensada NYHA III o IV, infarto de miocardio en los 12 meses previos, angina de pecho inestable, hipertensión no controlada, hipercolesterolemia no controlada), pulmonar, hematológica, gastrointestinal (incluyendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), hepática, renal, neurológica, psiquiátrica, neoplasia maligna, endocrinológica o infecciosa, que en opinión del investigador pudiese confundir los resultados del estudio o situar al paciente en un riesgo excesivo. 9. Historial de neoplasia maligna en los últimos 10 años o cáncer de mama en los últimos 20 años, excepto en caso de cáncer de piel de tipo no melanoma que se haya resecado y curado o en caso de carcinoma de cuello uterino in situ. 10. Enfermedad renal: Presencia o historial de enfermedad renal, o aclaramiento estimado de creatinina <60 ml/min/1,73 m2 o creatinina sérica >1,5xLSN en los 28 días previos al día 1. 11. Trastorno de inmunodeficiencia, hereditario o adquirido, incluyendo deficiencia de inmunoglobulinas. 12. Historial de prótesis articular infectada en cualquier momento, con la prótesis todavía in situ. Historial de úlceras en piernas, catéteres, sinusitis crónica o infecciones recurrentes de tórax o tracto urinario. 13. Infecciones activas o historial de infecciones recurrentes (excluyendo infecciones fúngicas recurrentes del lecho ungueal), o necesidad de tratamiento de infecciones agudas o crónicas, como las siguientes: a. En tratamiento actualmente con cualquier terapia supresora por una infección crónica (tuberculosis, Pneumocystis, citomegalovirus, herpes simple, herpes zoster y micobacteria atípica). O b. Hospitalización por tratamiento de una infección en las 26 semanas previas al día 1. O c. Uso de antimicrobianos por vía parenteral (i.v. o i.m.) (antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) en las 26 semanas previas al día 1 o antimicrobianos orales en los 14 días previos al día 1. 14. Vacunación (con virus vivos o atenuados) en los 30 días previos al día 1 o vacunación BCG en los 365 días previos al día 1, o vacuna con virus vivos prevista durante la realización del estudio. 15. Cualquier procedimiento quirúrgico, incluyendo sinovectomía o cirugía de hueso o articulación en las 12 semanas previas al día 1 o cualquier cirugía programada a lo largo del estudio o en el periodo de seguimiento. 16. Para los pacientes del subestudio de actigrafía: silla de ruedas, dispositivos de ayuda a la deambulación, extremidades artificiales; historial de alergia cutánea grave; dispositivo implantable activo; marcapasos |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects who achieve DAS28(CRP) remission (DAS28(CRP) <2.6) |
Proporción de pacientes que alcanzan la remisión según la puntuación DAS28(PCR) (DAS28(PCR) <2,6) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Week 24 |
En la semana 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Major Secondary Efficacy Endpoints - Change from baseline in DAS28(CRP) at Week 12 (to support dose response evaluation). - Proportion of subject achieving DAS28(CRP) remission at all assessment timepoints. - Change from baseline in DAS28(CRP) at all assessment timepoints. - Time to first DAS28(CRP) remission. - Proportion of subjects achieving categorical DAS28(CRP) response (moderate/good EULAR response) at all assessment timepoints. - ACR 20/50/70 response rates at all assessment timepoints. - Index- and Boolean-based ACR/EULAR remission rates, and CDAI remission rate at all assessment timepoints. - Change from baseline in SDAI and CDAI at all assessment timepoints. - Change from baseline in HAQ-DI score at all assessment timepoints. - Change from baseline in pain score at all assessment timepoints. - Change from baseline in physical and mental component scores and in domain scores of SF-36 at all assessment timepoints. - Change from baseline in FACIT-Fatigue at all assessment timepoints. - Change from baseline in BFI Question 3 at all assessment timepoints.
Major Secondary Safety Endpoints - Incidence of adverse events and serious adverse events. - Incidence of infections. - Incidence of pulmonary events. |
Principales variables secundarias de eficacia - Cambio respecto al inicio del estudio en la puntuación DAS28(PCR) en la semana 12 (para respaldar la evaluación de la relación dosis-respuesta). - Proporción de pacientes que alcanzan la remisión DAS28(PCR) en todos los momentos de valoración. - Cambio en la puntuación DAS28(PCR) entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración. - Tiempo hasta la primera remisión DAS28(PCR). - Proporción de pacientes que alcanzan la respuesta DAS28(PCR) categórica (respuesta EULAR moderada/buena) en todos los momentos de valoración. - Tasas de respuesta ACR 20/50/70 en todos los momentos de valoración. - Tasas de remisión ACR/EULAR basadas en índices y factores booleanos, y tasa de remisión CDAI en todos los momentos de valoración. - Cambio en las puntuaciones SDAI y CDAI entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración. - Cambio en la puntuación HAQ-DI entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración. - Cambio en la puntuación de dolor entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración. - Cambio respecto al inicio del estudio en las puntuaciones de los componentes físico y mental y en las puntuaciones de dominio del cuestionario SF-36, en todos los momentos de valoración. - Cambio en la puntuación FACIT-fatiga entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración. - Cambio en la puntuación de la pregunta 3 del BFI entre el inicio del estudio y todos los momentos de valoración.
Principales variables secundarias de seguridad - Incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves. - Incidencia de infecciones. - Incidencia de acontecimientos pulmonares. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Please refer to section E.5.2 |
Por favor vean la sección E.5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Immunogenicity |
Inmunogenicidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
Czech Republic |
Estonia |
Germany |
Hungary |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Russian Federation |
South Africa |
Spain |
Taiwan |
Ukraine |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último sujeto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 27 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |