E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with stable compensated dilatative cardiomyopathy, with maximum medical management and no further treatment option. |
Patienten mit stabiler kompensierter dilatativer Kardiomyopathie, mit maximaler Medikation und keiner weiteren Behandlungsoption.
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with stable compensated dilatative cardiomyopathy, with maximum medical management and no further treatment option. |
Patienten mit stabiler ausgeglichener dilatativer Kardiomyopathie, mit maximaler Medikation und keiner weiteren Behandlungsoption.
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10056419 |
E.1.2 | Term | Dilated cardiomyopathy |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main study objective is to investigate the safety of CardAPcells in patients suffering from dilated cardiomyopathy. Moreover, secondary parameters of the study serve to demonstrate efficacy. The evaluation of efficcy is facilitated by measures of LV-function, coinciding with an improvement of life quality, examined by specialised questionnaires and standardised clinical examination methods. |
Das Hauptziel der Studie ist es, die Sicherheit und Verträglichkeit der Anwendung der CardAPcells in Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie nachzuweisen. Zudem dienen die sekundären Parameter der Studie einer ersten Untersuchung der Wirksamkeit, welche durch eine Verbesserung der LV-Pumpleistung einhergehend mit einer Verbesserung der Lebensqualität, bewertet durch Fragebögen und entsprechende Standardtests üblich für die klinische Untersuchung solcher Patienten, untersucht werden kann. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
Nicht zutreffend |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient information procedure and signed informed consent form
2. Male and female participants at the age of 18-75 years
3. Patients with chronic (> 3 months) dilated cardiomyopathy
4. Ejection fraction (EF) ≤ 40 %
5. NYHA II and III
6. Medication stable at least 3 months prior study enrolment
7. Heart rhythm stable at least 3 months prior to study enrolment
8. Body weight between 60-100 kg at study enrolment
9. Negative pregnancy test
10. Highly effective contraception in women (defined as pearl index < 1 %)
11. Not participating in any other study according to AMG (3 months prior and during participation) |
1. Durchgeführte Patientenaufklärung und schriftliche Einwilligung* (laut AMG §40 (1) 3b)
2. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 75 Jahren
3. Patienten mit chronischer (> 6 Monate) dilatativer Kardiomyopathie (DCM)
4. Ejektionsfraktion (EF) ≤ 40 %
5. NYHA II und III
6. Medikamentöse Einstellung über mind. 3 Monate vor Studieneinschluss stabil
7. Herzrhythmus über mind. 3 Monate vor Studieneinschluss stabil
8. Körpergewicht zwischen 60 und 100 kg zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses
9. Negativer Schwangerschaftstest
10. Hocheffektive Kontrazeption bei Frauen (definiert als Pearl Index < 1 %)
11. Keine Teilnahme an einer anderen Studie nach dem AMG (3 Monate vor und während der Teilnahme).
*Für Studienteilnehmer, die nicht in der Lage sind, selbst zu lesen oder zu schreiben, geben eine mündliche Zustimmung, welche durch einen unvoreingenommenen Zeugen bestätigt wird. Dies ist nur dann akzeptabel, wenn der Studienteilnehmer die mündliche Erklärung durch den Prüfer vollständig verstanden hat. Der Zeuge sollte die Einverständniserklärung in Vertretung des Studienteilnehmers unterschreiben. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Atrial fibrillation
2. Severe valve defect
3. HIV 1 /2 positive
4. Lues positive
5. Active hepatitis B/C
6. Previous myocardial infarction
7. Ventricular wall thickness ≤ 5 mm
8. Ventricular thrombus
9. NT pro BNP ≤ 350 pg/ml
10. Pregnancy and breast feeding
11. Female patients of child-bearing potential*, unless patient is willing to use highly effective contraception** during study participation
*Female patients of child-bearing potential are women who have passed menarche and are pre-menopausal or not permanantly sterilised (e.g. hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy)
**Highly effective contraception are methods that have a failure rate < 1 % per year, when applied correctly and regularly, defined as pearl index < 1 (e.g. hormonal contraception)
12. Drug interaction with investigational medicinal product
13. Known allergies/hypersensitivity towards IMP or excipients of pharmaceutical form
14. Previous bone marrow transplantation
15. Alcohol or drug abuse within the last 6 months prior study participation
16. Positive test for active myocarditis
17. malignant tumour detected at present or past time (excluding successfully treated non-metastatic squamous cell carcinomas of the skin)
18. significant viral persistence of coxsackievirus or echovirus, adenoviruses, human cytomegaloviruses, Epstein-Barr virus, human herpesvirus 6, Borrelia Burgdorferi and parvovirus B19 (number of copies >800)
19. major surgical procedure or major injury in the last 14 days
20. body weight > 100 kg
21. BMI ≥ 40 (morbid obesity)
22. known autoimmune diseases (e.g. lupus, multiple sclerosis)
23. diabetes type I and II (if HbA1c >7.5%)
24. hypersensitivity reactions to penicillin and aminoglycoside antibiotics (streptomycin)
25. hypersensitivity reactions to contrast media (Sonovue)
26. hypersensitivity to clemastine, other antihistamines with similar chemical structure or any of the other ingredients (water for injection; propylene glycol; ethanol; sorbitol; sodium citrate).
27. suffering from porphyria or acute porphyria in history
28. severe liver failure (transaminase 3-fold elevated; CHILD stage C)
29. severe renal insufficiency (GFR < 30 ml/min)
30. rare hereditary fructose intolerance
31. hypersensitivity to ranitidine, other H2 receptor antagonists or any of the other components (water for injection).
32. hypersensitivity to the active substance dobutamine (as hydrochloride) or any of the other components (mannitol)
33. mechanical obstruction of ventricular filling and/or discharge, such as pericardial tamponade, pericarditis constrictiva, hypertrophic obstructive cardiomyopathy, severe aortic stenosis
34. hypovolemic conditions
35. administration of MAO inhibitors
36. unwillingness to store and share pseudonymous disease data during clinical trials
37. person who is not able to recognise the nature, significance and scope of the clinical trial (AMG § 40 para. 1 sentence 3), accommodation in an institution by court order or official order (AMG § 40 para. 1 sentence 4)
38. person who is dependent on the sponsor, investigator or the Enforcement Panel (AMG § 40 para. 1 sentence 3 no. 3 b) and c) AMG in connection with para. 1.61 of the ICH/GCP guideline Topic E6) |
1. Vorhofflimmern
2. Schwerer Klappenfehler
3. Positiv für HIV 1 und 2
4. Positiv für Lues
5. Aktive Hepatitis B/C
6. Vorhergehende Herzinfarkte
7. Ventrikelwanddicke ≤ 5 mm
8. Ventrikelthrombus
9. NT pro BNP ≤ 350 pg/ml
10. Schwangerschaft und Stillzeit
11. Weibliche Patienten im zeugungsfähgen Alter* es sei denn, dass die Patientin gewillt ist, eine hocheffektive Kontrazeption** für die Dauer der Studie anzuwenden
* Weibliche Patient im zeugungsfähigen Alter sind Frauen, welche die Menarche durchlaufen haben und nicht postmenopausal oder permanent sterilisiert sind (z.B. Hysterektomie, bilaterale Salpingo-Oophorektomie).
** Hocheffektive Kontrazeption sind Methoden, welche eine Ausfallrate < 1 % pro Jahr haben, wenn sie korrekt und regelmässig angewendet werden und sind definiert als Pearl Index < 1 (z.B. hormonale Kontrazeption, Hormonspirale).
12. Wechselwirkungen mit der Prüfmedikation
13. Bekannte Allergien/Hypersensitivität gegen Prüfmedikation oder auch Hilfsstoffe der Arzneiform
14. Vorhergehende Knochenmarkstransplantation
15. Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss
16. Positiver Befund einer aktiven Myokarditis
17. Bestehende Krebserkrankung oder eine frühere Krebserkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre (ausgeschlossen sind erfolgreich behandelte nicht metastatische Plattenepithelkarzinome der Haut)
18. Signifikante Viruspersistenz von Coxsackievirus oder Echovirus, Adenoviren, humanen Cytomegaloviren, Epstein-Barr-Virus, humanem Herpesvirus 6, Borrelia Burgdorferi und Parvovirus B19 (Kopienzahl >800)
19. Großer chirurgischer Eingriff oder große Verletzung in den letzten 14 Tagen
20. Körpergewicht > 100 kg
21. BMI ≥ 40 (morbide adipositas)
22. Bekannte Autoimmunerkrankungen (z.B. Lupus, Multiple Sklerose)
23. Diabetes Typ I und II (wenn HbA1c >7,5%)
24. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Penicillin und Aminoglykosid-Antibiotika (Streptomycin)
25. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Kontrastmittel (Sonovue)
26. Überempfindlichkeit gegen Clemastin, andere Antihistaminika mit ähnlicher chemischer Struktur oder einen der anderen Inhaltsstoffe (Wasser für Injektionszwecke; Propylenglycol; Ethanol; Sorbitol; Natriumcitrat).
27. Leiden unter Porphyrie oder Auftreten einer akuten Porphyrie in der Anamnese
28. schwere Leberinsuffizienz (Transaminase 3fach erhöht; CHILD Stadium C)
29. schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
30. seltene hereditäre Fructose-Intoleranz
31. Überempfindlichkeit gegen Ranitidin, andere H2-Rezeptor-Antagonisten oder einen der sonstigen Bestandteile (Wasser für Injektionszwecke).
32. Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Dobutamin (als Hydrochlorid) oder einen der sonstigen Bestandteile (Mannitol)
33. Mechanische Behinderung der ventrikulären Füllung und/oder des Ausflusses, wie z. B. Perikardtamponade, Perikarditis constrictiva, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Aortenstenose
34. hypovolämische Zustände
35. Gabe von MAO-Hemmstoffen
36. Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe pseudonymisierter Krankheitsdaten im Rahmen der klinischen Prüfung
37. Person, die nicht in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung zu erkennen (AMG § 40 Abs.1 S. 3), Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung (AMG § 40 Abs. 1 S. 4)
38. Person, die in einer Abhängigkeit zum Sponsor, Prüfer oder der Prüfstelle steht (AMG § 40 Abs. 1 S. 3 Nr.3 b) und c) AMG in Verbindung mit Abs 1.61 der ICH/GCP-Leitlinie Topic E6) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints
• Acute toxicity in the context of the CardAPcells therapy:
i) Occurrence of pulmonary complications
ii) Occurrence of immunological reactions leading to anaphylactic reactions, cardiovascular risk or any acute organ failure (those occur either due to immunological activity of cells or cell death including released cell content)
• Chronic toxicity in the context of the CardAPcells therapy:
i) Incidence of malignant diseases directly caused by the "CardAPcells" product
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• Akute Toxizität im Zusammenhang mit der Zelltherapie:
i) Auftreten von pulmonalen Komplikationen
ii) Auftreten von immunologischen Reaktionen, die zu anaphylaktischen Reaktionen oder Schock führen, unmittelbare kardiovaskuläre Gefährdung oder jegliches akutes Organversagen (wobei diese entweder durch die immunologische Aktivität der Zellen oder deren Tod und den demzufolge freigesetzten Zellinhalten herbeigeführt wurden)
• Chronische Toxizität im Zusammenhang mit der Zelltherapie:
i) Inzidenz von malignen Erkrankungen, direkt durch das Produkt „CardAPcells“ verursacht
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety evaluation occurs during study investigation at day of cell injection day -1/0 until visit 6 (final study visit). |
Die Sicherheitsevaluation erfolgt während der Verlaufsuntersuchungen ab dem Tag der Zellinjektion Tag -1/0 bis zur Visite 6 (Abschlussuntersuchung). |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Maintenance and stability of cardiac output capacity
i. Development of load reserves
ii. Development of NYHA-class, duration of NYHA-class without deterioration of NYHA-class
iii. Cardiac output during 6 min walk test at the last study investigation
iv. Development of ejection fraction in silence oriented at base value during cell therapy application
Quality of life
• Improvement of Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) results and SF36 at end of study investigations |
• Erhalt und Stabilisierung der Herzleistungsfähigkeit
i. Entwicklung der Belastungsreserven (eng: cardiac reserve)
ii. Entwicklung der NYHA-Klasse, Dauer des Zeitraumes ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse eines Patienten
iii. Leistungsfähigkeit beim 6-Minuten-Gehtest bei der letzten Studienverlaufsuntersuchung
iv. Entwicklung der Ruhe-EF, orientiert am Basiswert zum Zeitpunkt der Zellapplikation
Lebensqualität
• Verbesserung der Resultate beim Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLHFQ) und dem SF36 zum Abschluss des Zeitraumes der Studienverlaufsuntersuchungen
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy evaluation occurs during study investigation at day of myocard biopsy 2,5 months prior to cell injection until visit 6 (final study visit). |
Die Evaluation sekundärer Parameter erfolgt während der Verlaufsuntersuchungen 2,5 Monate vor der Zellinjektion (-2,5 Monate, Tag der Myokardbiopsie) bis zur Visite 6 (Abschlussuntersuchung). |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
doppelarmig, Dosiseskalation |
double-armed, dose escalation |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |