E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Crohn's Disease |
Malattia di Crohn |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inflammatory conditions of the large and small intestine |
Condizione di infiammazione dell'intestino tenue e dell'intestino crasso. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10011401 |
E.1.2 | Term | Crohn's disease |
E.1.2 | System Organ Class | 10017947 - Gastrointestinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate endoscopic remission at Week 26 as assessed by ileocolonoscopy. |
Valutare la remissione endoscopica alla Settimana 26 mediante ileocolonscopia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part A -To examine the relationship among endoscopic, imaging, histological,and clinical assessments of CD. -To evaluate endoscopic remission at Week 14. -To evaluate endoscopic response at Weeks 14 and 26. - To evaluate clinical response assessed by Crohn's Disease Activity Index (CDAI) at Weeks 10 and 26. - To evaluate clinical remission assessed by CDAI at Weeks 10 and 26. Part B -To examine the relationship among endoscopic, imaging, histological,and clinical assessments of CD. -To evaluate endoscopic remission at Week 52. -To evaluate endoscopic response at Week 52. - To evaluate clinical response assessed by Crohn's Disease Activity Index (CDAI) at Week 52. - To evaluate clinical remission assessed by CDAI at Week 52. - To evaluate durable endoscopic remission at Week 52 in patients with endoscopic remission at Week 26.
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Parte A -Esaminare la correlazione tra valutazioni endoscopiche, mediante diagnostica per immagini, valutazioni istologiche e cliniche della malattia di Crohn -Valutare la remissione endoscopica alla sett. 14. -Valutare la risposta endoscopica alle sett. 14 e 26. -Valutare la risposta clinica mediante l'indice di attivit¿ della malattia di Crohn (CDAI) alle sett 10 e 26. -Valutare la remissione clinica mediante il punteggio CDAI alle sett 10 e 26. Parte B -Esaminare la correlazione tra valutazioni endoscopiche, mediante diagnostica per immagini, valutazioni istologiche e cliniche della malattia di Crohn. -Valutare la remissione endoscopica alla sett 52. -Valutare la risposta endoscopica alla sett 52. - Valutare la risposta clinica mediante l'indice di attivit¿ della malattia di Crohn (CDAI) alla sett 52. -Valutare la remissione clinica mediante il punteggio CDAI alla sett 52. -Valutare la remissione endoscopica durevole alla sett 52 in pazienti con remissione endoscopica alla sett 26. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: An MREn substudy will be conducted at selected qualified centers using a standardized MR acquisition and procedure to assess bowel wall activity. Only subjects from the pre-selected sites will be included in this study;these subjects will undergo an MREn assessment at the Screening and Week 26 or ET visit, unless they have contraindications to the procedure. All MREn results will be evaluated by independent central review. The MREn will be conducted at selected sites qualified to perform MREn as assessed by the imaging core lab designated by the sponsor. A standardized MREn acquisition protocol will be implemented across sites and detailed in an Imaging Manual. eGFR to be ssessed prior to MREn being performed. MREn will be performed prior to ileocolonoscopy. Deidentified MREn images will be transmitted to the imaging core lab where they will be independently analyzed by expert reviewers. Variables evaluated may include, but are not limited to, wall thickness, enhancement of bowel wall after contrast, mural edema, ulcerations, and perienteric vascularity. Bowel assessments will be made in a segmental manner to allow for direct comparison with ileocolonoscopy assessments (terminal ileum plus ascending, transverse, descending and sigmoid colon, and rectum). More proximal small bowel may also be assessed for abnormalities on MREn only. One or more of these (including MaRIA) will be used to assess therapeutic response and will be compared to endoscopic response (SESCD) and clinical response (CDAI) scores.
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: In centri selezionati sar¿ condotto un sottostudio di entero-risonanza magnetica (MREn) mediante l'uso di una RM standard,per valutare l'attivit¿ della parete intestinale.Solo i pazienti di questi centri saranno inclusi nel sottostudio;la MREn sar¿ effettuata allo screening,alla visita alla sett. 26 e alla visita di fine studio,a meno di controindicazioni.I risultati saranno valutati da un revisore centrale indipendente.L'MREn verr¿ condotta presso centri selezionati qualificati per effettuarla, valutati da un laboratorio di imaging designato dallo sponsor.Il protocollo di acquisizione dell'MREn standard sar¿ dettagliato nel manuale di Imaging. L'eGFR verr¿ misurato prima dell'MREn. L'MREn verr¿ eseguita prima della ileocolonscopia.Le immagini ottenute mediante MREn de-identificate saranno trasmesse al laboratorio centrale dove verranno analizzate autonomamente da revisori esperti. Le variabili valutate possono includere,ma non solo, spessore della parete,miglioramento della parete intestinale dopo contrasto,edema delle pareti, ulcerazioni e vascolarit¿ perenterica.La valutazione dell'intestino verr¿ effettuata per segmenti per un confronto diretto con l'ileocolonscopia (colon ascendente,trasverso,discendente,sigmoideo e retto).L'intestino tenue prossimale pu¿ essere valutato per alterazioni.Una o pi¿ di queste valutazioni (inclusa la MaRIA) veranno usate per la risposta terapeutica e confrontate con li punteggi della risposta endoscopica (SESCD) e clinica (CDAI).
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E.3 | Principal inclusion criteria |
- The subject has a diagnosis of moderately to severely active CD at least 3 months prior to enrollment, with a CDAI score of 220-450 during the Screening Period, a SES-CD score of =7 and presence of at least one mucosal ulceration documented by recorded ileocolonoscopy at Screening assessed by the central reader. - The subject has CD with involvement of the ileum and/or colon that can be assessed by ileocolonoscopy. - The subject has demonstrated an inadequate response to, loss of response to, or intolerance of at least 1 of the following agents as defined below: ¿ Immunomodulators: i. The subject has signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 12-week regimen of oral azathioprine (= 1.5 mg/kg) or 6-mercaptopurine (=0.75 mg/kg), OR ii. The subject has a history of intolerance (including but not limited to nausea/ vomiting, abdominal pain, pancreatitis, liver function test abnormalities, lymphopenia, thiopurine S-methyltransferase non wild type [where wild type is defined as TPMT*1/*1], infection) to at least 1 immunomodulator. ¿ TNF-¿ antagonists: i. The subject has signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least 1 induction with: a) Infliximab: 4-week regimen of 5 mg/kg, 2 doses at 2 weeks apart, OR b) Adalimumab: 2-week regimen of 160 mg on Day 1 and 80 mg on Day 15, OR c) Certolizumab: 4-week regimen of 400 mg initially at Weeks 0, 2, 4 OR ii. The subject has recurrence of symptoms during maintenance dosing following prior clinical benefit (discontinuation despite clinical benefit does not qualify), OR iii. The subject has a history of intolerance of infliximab, adalimumab, or certolizumab, including but not limited to, infusion-related reaction, demyelination, congestive heart failure, or infection. ¿ Corticosteroids i. Signs and symptoms of persistently active disease despite a history of at least one 4-week induction regimen that included a dose equivalent to prednisone 30 mg daily orally for 2 weeks or IV for 1 week, OR ii. Signs and symptoms of persistently active disease despite treatment with budesonide 9 mg daily or 6 mg daily for maintenance, OR iii. At least one failed attempt to taper corticosteroids to below a dose equivalent to prednisone 10 mg daily orally, OR iv. History of intolerance to corticosteroids (including, but not limited to, Cushing's syndrome, osteopenia/osteoporosis, hyperglycemia, insomnia, and infection). |
- Soggetto con diagnosi di malattia di Crohn in fase attiva da moderata a severa da almeno 3 mesi prima dell'arruolamento,con un punteggio CDAI di 220-450 durante il periodo di screening, un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (simple endoscopic score for Crohn's disease, SES-CD) =7e presenza di almeno un'ulcerazione della mucosa documentata, registrata mediante ileocolonscopia allo screening, valutata mediante lettura centralizzata. -Soggetti con malattia di Crohn che coinvolge l'ileo e/o il colon e che può essere valutato mediante ileocolonscopia. -Soggetti che hanno evidenziato una risposta non adeguata, una perdita della risposta o intolleranza ad almeno uno dei seguenti agenti ¿immunomodulatori: i. I soggetti hanno segni e sintomi di persistenza di malattia attiva nonostante una storia di almeno 12 settimane di regime con azatiopirina orale (= 1.5 mg/kg) o 6-mercaptopurina (= 0.75 mg/kg) O ii. Il soggetto ha una storia di intolleranza (incluso, ma non solo,nausea/vomito, dolore addominale,pancreatite, anormalità dei test funzionali del fegato, linfopenia,tiopurina S-metiltransferasi non wild type [dove per wild type si intende il TPMT*1/*1] ad almeno un immunomodulatore ¿antagonisti del TNF-a: i)Il paziente ha segni e sintomi di persistenza della malattia attiva nonostante una storia di almeno una induzione con: a)Infliximab:regime di 4 settimane di 5mg/kg, 2 dosi a 2 settimane lontane O b)Adalimumab:regime di 2 settimane di 160mg al giorni 1 e 80mg al giorni 15 O c)Certolizumab:regime di 4 settimane di 400mg inizialmente alla settimana 0,2,4 O ii) Il soggetto ha ricorrenza di sintomi durante il mantenimento della dose in seguito a un precedente beneficio clinio (l'interruzione in seguito a beneficio clinico non qualifica il paziente) O iii) Il soggetto ha una storia di intolleranza a infliximab, adalimumab, o certolizumab, inclusi, ma non solo,reazioni correlate all'infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, infezione. ¿corticosteroidi: i. Segni e sintomi di persistenza della malattia attiva nonostante una storia almeno un regime di induzione di 4 settimane che includa una dose equivalente a 30mg giornalieri di prednisone orale o per EV per 1 settimana,O ii. Segni e sintomi di persistenza della malattia attiva nonostante una storia di trattamento con 9 mg giornalieri di budesonide o 6 mg giornalieriper il mantenimento, O iii) Almeno un tentativo fallito di diminuzione di corticosteroide al di sotto della dose equivalente a 10 mg giornalieri di prednisone orale, O iv) Storia di intolleranxa ai corticosteroidi (inclusi, ma non solo, sindrome di Cushing, osteopenia/osteoporosi, iperglicemia, insonnia e infezione)
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- The subject has active or latent tuberculosis, regardless of treatment history, as evidenced by any of the following: a) History of TB. b) A diagnostic TB test performed during screening that is positive, as defined by: i. A positive QuantiFERON® test or 2 successive indeterminate QuantiFERON tests OR ii. A tuberculin skin test reaction =10 mm (=5 mm in patients receiving the equivalent of >15 mg/day prednisone) - The subject has chronic hepatitis B (HBV) or hepatitis C (HCV) infection. - The subject has any identified congenital or acquired immunodeficiency (eg, common variable immunodeficiency, human immunodeficiency virus [HIV] infection, organ transplantation). - The subject has evidence of active C. difficile infection or is having treatment for C. difficile infection or other intestinal pathogens during Screening. - The subject has evidence of an active infection during Screening. - The subject has received any investigational compound within 60 days of enrollment. - The subject has received any biologics within 60 days of enrollment. - The subject has received any live vaccinations within 30 days prior to enrollment. - The subject has a positive PML subjective symptom checklist during screening and prior to the administration of study drug on Day 1. |
-Soggetto con tubercolosi (TB) attiva o latente, indipendmentemente dal trattaemtno ricevuto, evidenziato da: a) Storia di TB; b) Test diagnostico di TB positivo effettuato allo screening,definito come: i)Test QuantiFERON® positivo o 2 risultati indeterminati successivi con Test QuantiFERON® O ii) Test cutaneo della tubercolina con reazione =10 mm (=5 mm in pazienti che rivevono una dose di prednisone giornaliera di >15 mg/giorno) - Il soggetto ha un'infesione cronica da epatite B (HBV) o C (HCV) - Il soggetto ha una immunodeficienza identificata come congenita o acquisita (es. una immunodeficienza variabile comune, infezione da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], trapianto di organo) . - Il soggetto ha evidenza di infezione attiva da C. difficile o è in trattamento per infezione da C. difficile o per altri patogeni intestinali allo screening. -Soggetti con qualsiasi evidenza di infezioni attive durante lo screening. -Soggetti che hanno ricevuto un composto sperimentale entro i 60 giorni prima del trattaemnto, - Soggetti trattati con prodotti biologici nei 60 giorni precedenti l'arruolamento. -Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti l'arruolamento - Soggetti con elenco di controllo soggettivo per la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) positivo durante lo screening e prima della somministrazione del farmaco dello studio al giorno 1. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the proportion of subjects achieving endoscopic remission, defined as a simple endoscopic score for Crohn's Disease (SES-CD) score of = 4 at Week 26. |
L'end-point primario è la percentuali dei soggetti che raggiungono la la remissione endoscopica, definta da un punteggio endoscopico semplice per la malattia di Crohn (SES-CD) = 4 alla settimana 26 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints for this study part A are: Proportion of subjects achieving complete mucosal healing (defined as absence of ulceration) at Week 26. Proportion of subjects achieving endoscopic remission at Week 14. Proportion of subjects with endoscopic response (defined as SES-CD reduction by =50%) at Week 14. Proportion of subjects with endoscopic response (defined as SES-CD reduction by =50%) at Week 26 Proportion of subjects achieving clinical response (CDAI decrease from Baseline of =100 points) at Week 10. Proportion of subjects achieving clinical response (CDAI decrease from Baseline of =100 points) at Week 26 Proportion of subjects achieving clinical remission (CDAI =150) at Week 10 Proportion of subjects achieving clinical remission (CDAI =150) at Week 26.
The secondary endpoints for this study part B are: Proportion of subjects achieving complete mucosal healing (defined as absence of ulceration) at Week 52. Proportion of subjects achieving endoscopic remission at Week 52. Proportion of subjects with endoscopic response (defined as SES-CD reduction by =50%) at Week 52. Proportion of subjects achieving clinical response (CDAI decrease from Baseline of =100 points) at Week 52 Proportion of subjects achieving clinical remission (CDAI =150) at Week 52 Proportion of subjects with durable clinical remission, defined as clinical remission at Week26 and Week 52
; Gli End point secondari per la parte di studio A sono: Percentuale dei soggetti che raggiungono la completa guarigione della mucosa (definita come assenza di ulcere) alla settimana 26 Percentuale dei soggetti che raggiunge la remissione endoscopica alla settimana 14 Percentuale dei soggetti che raggiunge la risposta endoscopica (definita come riduzione del SES-CD di =50%) alla settimana 14 Percentuale dei soggetti che raggiunge la risposta endoscopica (definita come riduzione del SES-CD di =50%) alla settimana 26 Percentuale dei soggetti che raggiungono la risposta clinica (CDAI dimunuita di =100 punti dal basale) alla settimana 10 Percentuale dei soggetti che raggiungono la remissione clinica (CDAI =150) alla settimana 26
Gli End point secondari per la parte di studio B sono:
Percentuale dei soggetti che raggiungono la completa guarigione della mucosa (definita come assenza di ulcere) alla settimana 52 Percentuale dei soggetti che raggiunge la remissione endoscopica alla settimana 52 Percentuale dei soggetti che raggiunge la risposta endoscopica (definita come riduzione del SES-CD di =50%) alla settimana 52 Percentuale dei soggetti che raggiungono la risposta clinica (CDAI dimunuita di =100 punti dal basale) alla settimana 52 Percentuale dei soggetti che raggiungono la remissione clinica (CDAI =150) alla settimana 52 Percentuale dei soggetti con remissione clinica durevole, definita come remissione clinica alla settimana 26 e settimana 52 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 10, 14 , 26 and 52 |
Settimana 10, 14, 26 e 52 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of trial will be the date of the last visit of the last subject at Week 40 Follow-up visit. |
LVLS al follow up alla visita alla settimana 40 |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |