E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary severe von Willebrand Disease in adult patients who will undergo major and minor elective surgical procedures |
Enfermedad de Von Willebrand grave y hereditaria en pacientes adultos que se someterán a procedimientos programados quirúrgicos. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inherited severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) in adult patients who will undergo major, minor or oral surgical procedures |
Trastorno de sangrado severo heredado (von Willebrand Disease) en pacientes adultos que se someterá a mayores, menores o procedimientos quirúrgicos bucales. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10055168 |
E.1.2 | Term | Von Willebrand's factor deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the hemostatic efficacy and safety of rVWF with or without ADVATE in subjects (above 18 years) diagnosed with hereditary severe VWD undergoing major and minor elective surgical procedures |
evaluar la eficacia hemostática y la seguridad del FVWr con o sin ADVATE en los sujetos (mayores de 18 años) que recibieron un diagnóstico de EVW grave hereditaria y que se someten a procedimientos quirúrgicos programados mayores y menores. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy
? Intraoperative actual versus predicted blood loss at completion of surgery
? Intraoperative hemostatic efficacy score on a scale of excellent, good, moderate or none
? Daily intra- and postoperative weight-adjusted dose of rVWF with or without ADVATE through postoperative day 14
2. Safety
? Adverse Events
? Incidence of thrombotic events
? Incidence of severe allergic reactions
? Incidence of development of inhibitory and total binding antibodies to VWF and inhibitory antibodies to FVIII
? Incidence of development of antibodies to Chinese hamster ovary proteins, murine immunoglobulin G and rFurin
3. Pharmacokinetics
? Area under the plasma concentration versus time curve from 0 to 72 hours postinfusion
? Area under the plasma concentration/time curve from time 0 to infinity,mean residence time, clearance, incremental recovery,elimination phase halflife, Volume of distribution at steady state
4. Exploratory Objectives
? Health-related Quality of Life |
Eficacia
? Pérdida de sangre intraoperatoria real en comparación con la pérdida de sangre prevista (evaluada por el cirujano que realiza la intervención) al final de la cirugía.
? Puntaje de la eficacia hemostática intraoperatoria evaluada por el cirujano que realiza la intervención al final de la cirugía, en función de una escala que comprende puntajes de eficacia excelente, buena, moderada o ninguna.
? Dosis diaria intra- y posoperatoria del FVWr ajustada según el peso con o sin ADVATE hasta el día 14 después de la operación. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Diagnosis of severe VWD as listed and elective surgical procedure planned:
· VWD with a history of requiring substitution therapy with von Willebrand factor concentrate to control bleeding.
· Type 1 (VWF:RCo < 20 IU/dL) or
· Type 2A (as verified by multimer pattern), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2N (Factor VIII coagulation activity [FVIII:C] <10% and historically documented genetics), Type 2M or
· Type 3 (von Willebrand factor antigen [VWF:Ag] ? 3 IU/dL)
2. If type 3 VWD (VWF:Ag ? 3 IU/dL), subject has a medical history of at least 20 EDs to VWF/FVIII
coagulation factor concentrates (including cryoprecipitate or fresh frozen plasma).
3. If type 1 or type 2 VWD, subject has a medical history of 5 EDs or a past major surgery requiring
VWF/FVIII coagulation factor concentrates (including cryoprecipitate or fresh frozen plasma).
4. At least 18 years of age
5. If female of childbearing potential, subject presents with a negative pregnancy test
6. If applicable, subject agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study
7. Willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
1. Diagnóstico de EVW grave según se detalla y procedimiento quirúrgico previsto:
· EVW con antecedentes de haber necesitado un tratamiento de sustitución con un concentrado del factor de Von Willebrand para controlar el sangrado.
· Tipo 1 (FVW:CoR <20 UI/dl) o;
· tipo 2A (según lo verificado por el patrón multimérico), tipo 2B (según el diagnóstico por genotipo), tipo 2N (actividad de coagulación del factor VIII [FVIII:C] <10 % y genética confirmada históricamente), tipo 2M; o
· tipo 3 (antígeno del factor de Von Willebrand [FVW:Ag] ?3 UI/dl).
2. Si el sujeto tiene EVW de tipo 3 (FVW:Ag ?3 UI/dl), tiene antecedentes médicos de al menos 20 ED a los concentrados del factor de coagulación FVW/FVIII (que incluyen crioprecipitado o plasma fresco congelado).
3. Si el sujeto tiene EVW de tipo 1 o de tipo 2, tiene antecedentes médicos de 5 ED o se sometió a una cirugía mayor en el pasado para la cual necesitó concentrados del factor de coagulación FVW/FVIII (que incluyen crioprecipitado o plasma fresco congelado).
4. Al menos 18 años de edad.
5. Si se trata de una mujer con capacidad para concebir, debe tener un resultado negativo en una prueba de embarazo.
6. Si corresponde, el sujeto debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio.
7. El sujeto debe estar dispuesto a cumplir los requisitos del protocolo y debe poder cumplirlos. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet ANY of the following criteria are not eligible for this study:
1. Diagnosis of pseudo VWD or another hereditary or acquired coagulation disorder (eg qualitative and quantitative platelet disorders or elevated PT/ international normalized ratio [INR] ? 1.4)
2. History or presence of a VWF inhibitor at screening
3. History or presence of a factor VIII (FVIII) inhibitor with a titer ? 0.4 BU (Nijmegen-modified Bethesda assay ) or ? 0.6 BU (by Bethesda assay)
4. Known hypersensitivity to any of the components of the study drugs, such as to mouse or hamster proteins
5. Medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/conjunctivitis, mild asthma, food allergies or animal allergies
6. Medical history of a thromboembolic event
7. HIV positive with an absolute CD4 count ? 200/mm3
8. Platelet count < 100,000/mL
9. Diagnosis of significant liver disease, as evidenced by, but not limited to, any of the following: serum alanine aminotransferase (ALT) 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (e.g. presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices) or liver cirrhosis classified as Child B or C
10. Diagnosis of renal disease, with a serum creatinine level ? 2 .5mg/dL
11. Subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (e.g. ointments, nasal sprays), within 30 days prior to signing the informed consent
12. Subject is pregnant or lactating at the time informed content is obtained
13. Subject has participated in another clinical study involving an investigational product (IP), other than rVWF with or without ADVATE, or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study. (Eligible patients participating in the rVWF Prophy study (071301) may be enrolled).
14. Progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 3 months
15. Subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures
16. Subject suffers from a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude
17. Subject is in prison or compulsory detention by regulatory and/or juridical order
18. Member of the study team conducting this study or in a dependent relationship with one of the study team members. Dependent relationships include close relatives (i.e., children, partner/spouse, siblings, parents) as well as employees |
Los sujetos que cumplan CUALQUIERA de los siguientes criterios no son elegibles para participar en este estudio:
1. Diagnóstico de seudo EVW u otro trastorno de coagulación hereditario o adquirido (p. ej., trastornos plaquetarios cualitativos y cuantitativos o aumento del TP/la índice internacional normalizado [INR] 1,4).
2. Antecedentes o presencia de un inhibidor del FVW en la selección.
3. Antecedentes o presencia de un inhibidor del factor VIII (FVIII) con un título ≥0,4 UB (mediante el ensayo de Bethesda modificado por Nijmegen) o ≥0,6 UB (mediante el ensayo de Bethesda).
4. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de los fármacos del estudio, como proteínas de ratón o hámster.
5. Antecedentes médicos de trastornos inmunitarios, salvo rinitis alérgica estacional/conjuntivitis, asma leve, alergias a los alimentos o a los animales.
6. Antecedentes médicos de evento tromboembólico.
7. VIH positivo con un recuento absoluto de linfocitos CD4 200/mm3.
8. Recuento de plaquetas <100.000/ml.
9. Diagnóstico de enfermedad hepática significativa, según lo determinado por los siguientes parámetros, entre otros: alanina aminotransferasa (ALT) sérica 5 veces mayor que el límite superior de lo normal; hipoalbuminemia; hipertensión de la vena porta (p. ej., presencia de esplenomegalia que de otro modo sería idiopática, antecedentes de várices esofágicas) o cirrosis hepática clasificada como B o C en la escala de Child.
10. Diagnóstico de nefropatía, con un nivel de creatinina en suero ≥2,5 mg/dl.
11. El sujeto recibió tratamiento con un fármaco inmunomodulador, a excepción de los tratamientos tópicos (p. ej., ungüentos, espráis nasales), dentro de los 30 días antes de la firma del consentimiento informado.
12. La participante está embarazada o en período de lactancia en el momento en que se obtiene el consentimiento informado.
13. El sujeto ha participado en otro estudio clínico en el que se emplea un producto en investigación (IP) diferente del FVWr con o sin ADVATE o un dispositivo en investigación dentro de los 30 días antes de la inscripción, o tiene previsto participar en otro estudio clínico en el que se emplea un IP o un dispositivo en investigación durante el transcurso de este estudio. (Se puede inscribir a los pacientes elegibles que participan en el estudio de profilaxis con FVWr [071301]).
14. Enfermedad mortal progresiva o expectativa de vida de menos de 3 meses.
15. El investigador determina que el sujeto no puede o no quiere cooperar con los procedimientos del estudio.
16. El sujeto sufre una afección mental que le impide comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o hay evidencia de una actitud no cooperativa.
17. El sujeto está preso o detenido en forma obligatoria debido a una orden judicial o de índole reguladora.
18. El sujeto es miembro del equipo del estudio que lleva a cabo este estudio o tiene una relación de dependencia con uno de los miembros del equipo del estudio. Las relaciones de dependencia incluyen parientes cercanos (es decir, hijos, pareja/cónyuge, hermanos, padres) y empleados.
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall assessment of hemostatic efficacy will be summarized by the percentage of subjects in each efficacy category (?excellent?, ?good?, ?moderate? and ?none?).
Point estimates and corresponding two-sided exact confidence intervals (CIs) at the 90% confidence level will be calculated for the rate of subjects with an overall assessment of hemostatic efficacy of ?excellent? or ?good? 24 hours after last perioperative IP infusion or at completion of day 14 visit, whatever occurs earlier |
La evaluación general de la eficacia hemostática será resumida por el porcentaje de los sujetos en cada categoría de eficacia(“excelente”, “buena”, “moderada” y “ninguna”) Se calcularán las estimaciones puntuales y sus correspondientes intervalos de confianza (IC) bilaterales exactos en el nivel de confianza del 90 % para el índice de sujetosque tuvieron una evaluación general de la eficacia hemostática calificada como “excelente” o “buena” 24 horas después de la última infusión perioperatorio del IP cuando finalice la visita del día 14, lo que ocurra primero. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
24 hours after last perioperative IP infusion or at completion of day 14 visit, whatever occurs earlier |
24 horas después de la última infusión perioperatoria del IP o cuando finalice la visita del día 14, lo que ocurra primero |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Intraoperative actual versus predicted blood loss as assessed by the surgeon at completion of surgery will be summarized by the percentage of subjects in each efficacy category (?excellent?, ?good?, ?moderate?
and ?none?).
Point estimates and corresponding two-sided exact confidence intervals (CIs) at the 90% confidence level will be calculated for the rate of hemostatic efficacy assessments with excellent/good outcome performed by the surgeon based on the intraoperative actual versus predicted blood loss.
Intraoperative hemostatic efficacy assessed at completion of surgery by the surgeon will be summarized by the percentage of subjects in each efficacy category (?excellent?, ?good?, ?moderate? and ?none?).
Point estimates and corresponding two-sided exact confidence intervals (CIs) at the 90% confidence level will be calculated for the rate of hemostatic efficacy assessments with excellent/good outcome performed by the surgeon at completion of surgery.
Descriptive statistics (median, quartiles and range) will be used to summarize the actual blood loss expressed as a percentage of the estimated blood loss (EBL).
The summary of average daily and total weight-adjusted doses (average through postoperative day 14) of rVWF with or without:ADVATE per subject will be provided using median, quartiles and range. |
La pérdida de sangre intraoperatoria real en comparación con la pérdida de sangre prevista, según la evaluación del cirujano al finalizar la operación, se resumirá según el porcentaje de sujetos de cada categoría de eficacia (“excelente”, “buena”, “moderada” y “ninguna”).
Se calcularán las estimaciones puntuales y los correspondientes intervalos de confianza (IC) bilaterales exactos en el nivel de confianza del 90 % para el índice de evaluaciones de la eficacia hemostática que arrojaron un resultado excelente/bueno y que fueron realizadas por el cirujano sobre la base de la pérdida de sangre intraoperatoria real en comparación con la pérdida de sangre prevista.
La eficacia hemostática intraoperatoria evaluada por el cirujano al finalizar la operación se resumirá según el porcentaje de sujetos de cada categoría de eficacia (“excelente”, “buena”, “moderada” y “ninguna”).
Se calcularán las estimaciones puntuales y los correspondientes intervalos de confianza (IC) exactos bilaterales en el nivel de confianza del 90 % para el índice de evaluaciones de la eficacia hemostática que arrojaron un resultado excelente/bueno y que fueron realizadas por el cirujano al finalizar la operación.
Se usarán estadísticas descriptivas (mediana, cuartiles y rango) para resumir la pérdida de sangre real expresada como un porcentaje de la pérdida de sangre prevista (estimated blood loss, EBL).
Se proporcionará el resumen del promedio de las dosis diarias y totales ajustadas según el peso (promedio hasta el día 14 después de la operación) del FVWr con o sin ADVATE, por sujeto, usando valores de mediana, cuartiles y rango. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Intraoperative
The summary of average daily and total weight-adjusted doses (average through postoperative day 14) |
Dosis diaria intra- y posoperatoria ajustada según el peso hasta el día 14 después de la operación. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Czech Republic |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Russian Federation |
Spain |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |