E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Subject presenting, at the time of inclusion, with known or highly suspected focal areas of disrupted Blood Brain Barrier (BBB)
(e.g., primary and secondary tumors, focal inflammatory or demyelinating disorders) including at least one expected enhancing
lesion of minimum 5 mm (long axis) |
Soggetto che presenti, al momento dell’inclusione, aree focali note o altamente sospette di barriera ematoencefalica (BBB)
interrotta (ad esempio, tumori primari e secondari, disturbi infiammatori focali o malattie demielinizzanti), tra cui almeno una
lesione captante di almeno 5 mm (asse lungo). |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
lesion of the brain or spine |
lesione del cervello o della colonna vertebrale |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10067967 |
E.1.2 | Term | Brain injury |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10041552 |
E.1.2 | Term | Spinal cord injury |
E.1.2 | System Organ Class | 10022117 - Injury, poisoning and procedural complications |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10067294 |
E.1.2 | Term | Brain lesion |
E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine a safe and effective dose of
P03277 based on a comparison of Contrast to Noise Ratio (CNR) between several doses, 0.025, 0.05, 0.1, 0.2 mmol/kg, of P03277
and MultiHance® at 0.1 mmol/kg. |
Determinare una dose sicura ed efficace di P03277 basata sul rapporto tra rumore e contrasto (CNR)
tra differenti dosi 0.025, 0.05, 0.1, 0.1, 0.2 mmol/kg di peso corporeo di P03277 e MultiHance® a 0,1 mmol/ kg di peso corporeo. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To assess technical adequacy of images
•To evaluate capacity of lesion detection: number, size and location of lesions detected
•To evaluate diagnostic information using lesion visualization variables (lesion border delineation, internal morphology and degree
of contrast enhancement)
•To evaluate diagnostic confidence
•To compare overall diagnostic preference between P03277 and MultiHance®
•To assess P03277 dose / response relationship for CNR and lesion visualization variables
•To evaluate the impact of P03277 and MultiHance®-enhanced MRI on subject treatment plan
•To assess the safety profile of P03277 as compared to MultiHance® after intravenous administration |
•Valutare l’adeguatezza tecnica delle immagini
•Valutare la capacità di rilevamento delle lesioni
•Valutare le informazioni diagnostiche utilizzando le variabili di visualizzazione della lesione (delineazione del bordo, della
morfologia interna e del grado di miglioramento del contrasto della lesione)
•Valutare l’affidabilità diagnostica
•Confrontare la preferenza diagnostica globale tra P03277 e MultiHance®
•Valutare la relazione tra dose/risposta di P03277 per le variabili di visualizzazione del SNC e della lesione
•Valutare l’impatto di P03277 e MultiHance® mediante RMI con mezzo di contrasto sul piano terapeutico del soggetto
•Valutare il profilo di sicurezza di P03277 rispetto a MultiHance® a seguito della somministrazione endovenosa |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female or male adult subject (subject having reached legal majority age).
2.Subject presenting, at the time of inclusion, with known or highly suspected focal areas of disrupted Blood Brain Barrier (BBB)
(e.g., primary and secondary tumors, focal inflammatory disorders) including at least one expected enhancing
lesion of minimum 5 mm (long axis). This lesion must have been detected on a previous imaging procedure (computerized
Tomography (CT) or MRI).
3.Subject scheduled for a routine CNS contrast-enhanced MRI examination for clinical reasons and agreeing to have a second
contrast-enhanced MRI examination for the purpose of the study.
4.Subject able and willing to participate to the study.
5.Subject having read the information and having provided his/her consent to participate in writing by dating and signing the
informed consent prior to any study related procedure being conducted.
6.Subject affiliated to national health insurance according to local regulatory requirements. |
1.Soggetti adulti di sesso femminile o maschile (soggetti che abbiano compiuto la maggiore età legale).
2.Soggetto che presenti, al momento dell’inclusione, aree focali note o altamente sospette di barriera ematoencefalica (BBB)
interrotta (ad esempio, tumori primari e secondari, disturbi infiammatori focali), tra cui almeno una
lesione con miglioramento atteso di almeno 5 mm (asse lungo). Questa lesione deve essere stata rilevata mediante una procedura
radiologica precedente (tomografia computerizzata (TC) o RMI).
3.Soggetto programmato per un esame di routine del SNC mediante RMI con mezzo di contrasto per ragioni cliniche e accordo a
sottoporsi a un secondo esame di RMI con mezzo di contrasto per le finalità dello studio.
4.Soggetto in grado e disposto a partecipare allo studio.
5.Soggetto che abbia previamente letto le informazioni e abbia fornito il proprio consenso scritto a partecipare datando e firmando
il modulo di consenso informato prima di condurre qualsiasi procedura correlata allo studio.
6.Soggetto affiliato al sistema di previdenza sanitaria nazionale secondo i requisiti normativi locali. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject presenting with acute or chronic Grade III (at least) renal insufficiency, defined as an estimated Glomerular Filtration
Rate (eGFR) <60 mL/min/1.73 m² based on one
eGFR assessment performed the
day of the MRI prior to the first
contrast agent injection 2.Subject presenting with known class III/IV congestive heart failure according to the New York Heart Association classification
(NYHA).
3.Pregnant or breast-feeding female subject (a female subject of childbearing potential or with amenorrhea for less than 12
months must have a negative urine or serum pregnancy test within 24 hours prior to study MRI and must be using a medically
approved contraception method* until the last study visit).
4.Subject having received any investigational medicinal product within 30 days prior to study entry.
5.Subject previously enrolled in this study.
6.Subject presenting with any contraindication to MRI examinations.
7.Subject with known contra-indication(s) to the use or with known sensitivity to one of the products under investigation or other
GBCAs.
8.Subject having received any contrast agent (MRI or CT) within 3 days prior to study products administration, or scheduled to
receive any contrast agent during the course of the study or within 24 hours after the second study product administration.
9.Subject having received any treatment or medical procedure (e.g. chemotherapy, radiotherapy, biopsy or surgery etc…) within
7 days prior to the first MRI or is expected/ scheduled to have a change in any treatment or medical procedure (e.g.
chemotherapy, radiotherapy, biopsy or surgery etc…) in-between the 2 MRI examinations.
10.Subject with anticipated, current or past condition (medical, psychological, social or geographical) that would compromise the
subject’s safety or her/his ability to participate in the study.
11.Subject unlikely to comply with the protocol, e.g. uncooperative attitude, inability to return for follow-up visits and/or
unlikelihood of completing the study.
12.Subject related to the Investigator or any other study staff or relative directly involved in the study conduct.13.Subject presenting with acute
relapse of multiple sclerosis.
* medically approved contraception methods include: female sterilization, barrier methods of contraception (condom or occlusive
cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/ vaginal suppository), use of oral, injected or
implanted hormonal methods of contraception or other forms of hormonal contraception that have comparable efficacy (failure
rate <1%), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception, placement of an Intrauterine Device (IUD) or
Intrauterine System (IUS). |
1.Soggetto che presenti un’insufficienza renale acuta o cronica (almeno) di grado III, definita come una velocità di filtrazione
glomerulare stimata (eGFR) < 60 ml/min/1,73m² sulla base di una valutazione eGFR eseguita il giorno della RMI prima che sia stato iniettato il primo agente di contrasto 2.Soggetto che presenti una nota insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV in base al sistema di classificazione della New
York Heart Association (NYHA).
3.Soggetto di sesso femminile in gravidanza o in allattamento al seno (un soggetto di sesso femminile fertile o con amenorrea da
meno di 12 mesi deve sottoporsi a un test di gravidanza urinario o sierico con esito negativo 24 ore prima della RMI dello studio e
deve utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente approvato* fino all’ultima visita dello studio).
4.Soggetto che abbia ricevuto qualsiasi medicinale sperimentale nei 30 giorni precedenti l’ingresso nello studio.
5.Soggetto precedentemente arruolato in questo studio.
6.Soggetto che presenti qualsiasi controindicazione ad esami di RMI.
7.Soggetto con nota/e controindicazione/i all’utilizzo o nota sensibilità a uno dei prodotti oggetto di valutazione o altri mezzi di
contrasto a base di gadolinio (GBCA).
8.Soggetto che abbia ricevuto qualsiasi mezzo di contrasto (RMI o TC) nei 3 giorni precedenti la somministrazione dei prodotti in
studio o che abbia in programma di ricevere qualsiasi mezzo di contrasto nel corso dello studio ed entro 24 ore dopo la
somministrazione del prodotto in studio.
9.Soggetto che abbia ricevuto qualsiasi trattamento o procedura medica (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, biopsia o
interventi chirurgici ecc.) nei 7 giorni precedenti la prima RMI o che preveda/abbia in programma una variazione di qualsiasi
trattamento o procedura medico/a (ad esempio, chemioterapia, radioterapia, biopsia o intervento chirurgico ecc.) tra i 2 esami di
RMI.
10.Soggetto con condizione (medica, psicologica, sociale o geografica) attesa, attuale o pregressa che possa compromettere la
sicurezza del soggetto o la propria capacità di partecipare allo studio.
11.Soggetto tendenzialmente incline a non rispettare il protocollo (ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di
ripresentarsi per le visite di follow-up e/o improbabilità di completare lo studio).
12.Soggetto correlato allo sperimentatore o a qualsiasi altro membro del personale dello studio o con familiare direttamente
coinvolto nella conduzione dello studio.13. Soggetto che presenta una grave recidiva di sclerosi multipla.
* i metodi contraccettivi clinicamente approvati includono: sterilizzazione femminile, metodi barriera di contraccezione
(preservativo o cappuccio occlusivo [diaframma o cappucci vault/cervicali] con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale
contenente spermicida), utilizzo di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione
ormonale che abbiano un’efficacia paragonabile (tasso di errore < 1%), ad esempio, anello ormonale vaginale o cerotto ormonale
transdermico, posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Contrast to Noise Ratio (CNR) for maximum
3 enhanced lesions |
Rapporto contrasto-rumore (CNR) per un massimo di 3 lesioni in contrasto. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Only lesions detected by both MRIs after lesion tracking will be used |
Verranno utilizzate solo lesioni rilevate da entrambe le RMI dopo il
rilevamento della lesione. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Technical adequacy of images (on-site
and off-site reads)
Images will be evaluated as adequate or not. Images are considered
technically inadequate if artifacts completely compromise image
interpretability.
2.Lesion detection capacity (on-site and off-site reads):
Number, size and location of lesions detected, and the presence or
absence of enhancement will be recorded.
3.Diagnostic information using lesion visualization variables (on-site and
off-site reads):
Three variables (lesion border delineation, internal morphology and
degree of contrast enhancement) will be assessed on combined
unenhanced and enhanced MRI on a 4-point scale.
4.Diagnostic confidence (on-site and off-site reads):
Diagnosis and diagnostic confidence will be recorded for each subject.
5 Overall diagnostic preference in a global matched-pairs fashion (offsite
read).
6.P03277 dose / response relationship for CNR and lesion visualization
variables.
7.Impact of contrast agent-enhanced MRI on subject treatment plan (onsite
read).
8.Safety assessments: vital signs, 12-lead ECGs, injection site tolerance,
clinical laboratory parameters (blood and urine) and adverse events
(AEs) monitoring |
1. Adeguatezza tecnica delle immagini (letture interne ed esterne al centro).
Le immagini saranno valutate come congrue o incongrue. Le immagini sono considerate tecnicamente incongrue se gli artefatti
compromettono completamente l’interpretabilità delle immagini.
2. Capacità di rilevamento della lesione (letture interne ed esterne al centro):
Saranno registrati numero, dimensioni e localizzazione delle lesioni rilevate e la presenza o l’assenza di miglioramento.
3. Informazioni diagnostiche utilizzando le variabili di visualizzazione della lesione (letture interne ed esterno al centro):
Saranno valutate tre variabili (delineamento del bordo della lesione, morfologia interna e livello di evidenziamento del contrasto)
su RMI combinate con e senza mezzo di contrasto su una scala a 4 punti.
4. Affidabilità diagnostica (letture interne ed esterne al centro):
Diagnosi e affidabilità diagnostica saranno registrate per ciascun soggetto.
5 Preferenza diagnostica complessiva in una modalità globale di coppie abbinate (lettura esterna
al centro).
6. Relazione tra dose/risposta di P03277 per le variabili di visualizzazione del CNR e della
lesione.
7. Impatto della RMI con mezzo di contrasto sul piano terapeutico del soggetto (lettura interna al centro).
8. Valutazioni di sicurezza: segni vitali, ECG a 12 derivazioni, tolleranza nel sito dell’iniezione, parametri clinici di laboratorio
(sangue e urine) e monitoraggio degli eventi avversi (EA) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For lesions, evaluations will be done for each MRI
saety assesment: vital signs, ECGs, injection site tolerance will be
evaluated prior MRI, post MRI (45 min and 2h post contrast agent
administration)
clincal laboratoy parameters will be evluated at V2,V3,V4,V5 |
Per le lesioni, le valutazioni verranno effettuate per ogni RMI valutazioni di
sicurezza: i segni vitali, l’ECG, la tolleranza sul sito dell’iniezione saranno valutati prima della RMI, dopo la RMI (45 min e 2 h dopo
la somministrazione dell’agente di contrasto) i parametri clinici di laboratorio saranno valutati alle V2, V3, V4, V5. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | Yes |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
GADOBENATO DIMEGLUMINA |
gadobenate dimeglumine |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Mexico |
United States |
Belgium |
Hungary |
Italy |
Poland |
Czechia |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will be considered as completed once all the images collected
for all the subjects will have been reviewed by all the independent
blinded readers. |
Lo studio sarà considerato completo dopo che tutte le immagini raccolte per tutti i soggetti saranno state riviste da tutti i lettori indipendenti in cieco. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |