Clinical Trial Results:
A phase II single arm clinical trial of nivolumab (BMS-936558) in subjects with metastatic or unresectable urothelial cancer who have progressed or recurred following treatment with a platinum agent
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Summary
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EudraCT number |
2014-003625-17 |
Trial protocol |
DE ES BE SE CZ FI PL IT |
Global end of trial date |
12 Nov 2021
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
27 Oct 2022
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First version publication date |
27 Oct 2022
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CA209-275
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussee de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
EU Study Start-Up Unit, Bristol-Myers Squibb International Corporation, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Feb 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
12 Nov 2021
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To estimate ORR based on blinded independent review committee (BIRC) assessments (using RECIST 1.1) of nivolumab monotherapy in subjects with tumor expressing PD-L1 and overall treated subjects with metastatic or surgically unresectable urothelial cancer who have progressed or recurred following treatment with a platinum agent.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Mar 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 45
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 23
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 106
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Worldwide total number of subjects |
270
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EEA total number of subjects |
135
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
122
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From 65 to 84 years |
145
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85 years and over |
3
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
270 participants were treated. | ||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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Nivolumab 3 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg was administered as a 60 minute IV infusion Q2W | ||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Nivolumab 3 mg/kg
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nivolumab 3 mg/kg
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg was administered as a 60 minute IV infusion Q2W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Nivolumab 3 mg/kg
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg was administered as a 60 minute IV infusion Q2W | ||
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End point title |
Objective Response Rate per BIRC Assessment [1] | ||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) was defined as the number of participants with a best overall response of confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR) (per RECIST 1.1 criteria) divided by the number of all treated participants. RECIST 1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. CR= Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. PR= At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. BIRC= blinded independent review committee
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of first dose to the date of objectively documented progression or the date of subsequent therapy, whichever occurs first (assessed up to 14 months)
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
ORR per BIRC Assessment by PD-L1 expression level [2] | ||||||||||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) was defined as the number of participants with a best overall response of confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR) (per RECIST 1.1 criteria) divided by the number of all treated participants. RECIST 1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. CR= Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. PR= At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. BIRC= blinded independent review committee PD-L1 expression level= membranous staining in greater than or equal to 5% and greater than or equal to 1% tumor cells. n = Number of participants in each category
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the date of first dose to the date of objectively documented progression or the date of subsequent therapy, whichever occurs first (assessed up to 14 months)
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| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) [3] | ||||||||
End point description |
DOR is defined as the time from first confirmed response, complete response (CR) or partial response (PR) to the date of the first documented tumor progression as determined using RECIST 1.1 criteria or death due to any cause, whichever occurs first. Participants who start subsequent therapy without a prior reported progression will be censored at the last evaluable tumor assessments prior to initiation of the subsequent anticancer therapy. Participants who die without a reported prior progression will be considered to have progressed on the date of their death. Participants who neither progress nor die will be censored on the date of their last evaluable tumor assessment.
"99999"=N/A
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From the first confirmed response to the date of the first documented tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first (up to approximately 14 months)
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| Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to Response (TTR) [4] | ||||||||
End point description |
TTR is defined as the time from first dosing date to the date of the first confirmed complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by the Blinded Independent Review Committee (BIRC). Complete response is defined as the disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. Partial response is defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From first dosing date to the date of the first confirmed response (up to approximately 14 months)
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| Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only summary statistics were planned for this endpoint |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) per Investigator | ||||||||||||||||||
End point description |
Investigator-assessed ORR was defined as the percent of participants with a best overall response of confirmed complete response (CR) or partial response (PR). Complete response is defined as the disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. Partial response is defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. PD-L1 expression level = Membranous staining in greater than or equal to 5% and greater than or equal to 1% tumor cells.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From the date of first dose to the date of objectively documented progression or the date of subsequent therapy, whichever occurs first (up to approximately 45 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||
End point description |
Overall Survival was defined as the time from first dosing date to the date of death. A participant who had not died was censored at last known date alive. PD-L1 expression level = membranous staining in greater than or equal to 5% and greater than or equal to 1% tumor cells.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dosing date to the date of death (up to approximately 23 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the time from first dosing date to the date of the first documented tumor progression, based on Blinded Independent Review Committee (BIRC) assessments or death due to any cause. Progression was defined using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST v1.0) as a 20% increase in the sum of the longest diameter of target lesions, or a measurable increase in a non-target lesion, or the appearance of new lesions. PD-L1 expression level is defined as membranous staining in greater than or equal to 5% and greater than or equal to 1% tumor cells.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dosing date to the date of the first documented tumor progression (up to approximately 6 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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End point title |
Duration of Response (DOR) - Extended Collection | ||||||||
End point description |
DOR is the time from first confirmed response, complete (CR) or partial response (PR) to the date of the first tumor progression PER RECIST 1.1 criteria or death due to any cause, whichever occurs first. Participants without prior reported progression will be censored at the last evaluable tumor assessments prior to subsequent anticancer therapy. Participants who die without a reported prior progression will be considered on the date of their death. Participants who neither progress nor die will be censored on the date of their last evaluable tumor assessment. CR is defined as the disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. PR is defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions. Note: This outcome measure represents an updated version of the primary endpoint to include additional data collection that has occurred after the primary completion date.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From the first confirmed response to the date of the first documented tumor progression or death due to any cause, whichever occurs first (up to approximately 32 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Time to Response (TTR) - Extended Collection | ||||||||
End point description |
TTR is defined as the time from first dosing date to the date of the first confirmed complete response (CR) or partial response (PR), as assessed by the Blinded Independent Review Committee (BIRC). Complete response is defined as the disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. Partial response is defined as at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters.
Note: This outcome measure represents an updated version of the primary endpoint to include additional data collection that has occurred after the primary completion date.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From first dosing date to the date of the first confirmed response (up to approximately 14 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) per BIRC Assessment - Extended Collection | ||||||||||||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) was defined as the percent of participants with a best overall response of confirmed Complete Response (CR) or Partial Response (PR) (per RECIST 1.1 criteria). RECIST 1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. CR= Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm. PR= At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters. BIRC= blinded independent review committee PD-L1 expression level= membranous staining in greater than or equal to 5% and greater than or equal to 1% tumor cells.
Note: This outcome measure represents an updated version of the primary endpoint to include additional data collection that has occurred after the primary completion date."
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From the date of first dose to the date of objectively documented progression or the date of subsequent therapy, whichever occurs first (up approximately to 43 months)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Participants were assessed for all-cause mortality from their first dose to study completion, (up to approximately 80 months).
SAEs and NSAEs were assessed from first dose to 100 days following last dose (up to approximately 78 months).
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
24.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Nivolumab 3 mg/kg
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg was administered as a 60 minute IV infusion Q2W | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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17 Dec 2014 |
Added amylase and lipase;
Changed the timing of EORTC QLQ-C30 & EQ-5D to: Assessed following enrollment but prior to dosing on Day 1 and then at every 4th cycle up to 48 weeks, then every 6th cycle until disease progression or treatment is discontinued (whichever occurs later);
Synopsis, Secondary Objectives third bullet changed to ≥ 1%. |
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19 Mar 2015 |
Changed the definition of PD-L1 positivity from ≥ 1% to ≥ 5% membranous staining in tumor cells and increased the minimum of PD-L1 positive subjects from 58 to 70. Reduced the Creatinine Clearance (CrCl) threshold in the inclusion criteria from ≥ 40 mL/min to ≥ 30 mL/min. Other items have been updated such as; the medical monitor, SAE reporting timeframes and collection timeframes, statistical considerations regarding sample size, and general protocol clarifications. |
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26 Aug 2015 |
Added Objective Response Rate (ORR) as a co-primary objective. Extended subject enrollment in Japan. Other items have been updated such as the medical monitor, statistical considerations regarding the PD-L1 tumor expression and
extended enrollment in Japan, and general protocol clarifications. |
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22 Feb 2016 |
Clarified that subjects in Japan, who started treatment after last patient first treatment date of subjects who were enrolled before closure of global enrollment, will not be included in the efficacy analysis. Additionally, other items have been updated, change to the study’s Medical Monitor, new fax number for the Study Director, correction to a footnote in table 5.6.2.6-1. |
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30 Sep 2016 |
Provided reference to the newly-updated Investigator Brochure, Version 15.0 in order to ensure the latest safety information is available. Updated Inclusion Criteria contraception requirements. Dose delay criteria updated to add clarification that if treatment is delayed > 6 weeks from the last dose, the subject must be permanently discontinued from study therapy. dose delay criteria concerning drug-related
Creatinine, AST, ALT and/or Total bilirubin abnormalities is changed to require dose delay for subject with Grade 2 and discontinuation with Grade ≥ 3 abnormalities regardless baseline. Criteria to Resume Treatment is changed concerning
drug-related AST, ALT and/or total bilirubin abnormalities to allow subject with Grade 2 to resume dose when the values return to baseline and management with corticosteroids, if needed, is complete. Discontinuation Criteria is changed concerning drug related AST, ALT and/or Total bilirubin abnormalities to require that subject with Grade ≥ 3 abnormality or concurrent AST/ALT >3 x ULN and total bilirubin > 2 x ULN should be permanently discontinued. Safety Assessment is changed to clarify requirements on
physical examination at visits. Management Algorithms is changed to provide latest guidance per the latest version of the Nivolumab IB. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
