| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with High Risk Invasive Urothelial Carcinoma |
| Soggetti con carcinoma uroteliale invasivo ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects who have undergone radical resection of Invasive urothelial carcinoma originating in the bladder or upper urinary tract (renal pelvis or ureter) and are at high risk of recurrence. |
| Soggetti sottoposti a resezione radicale del carcinoma uroteliale invasivo originato nella vescica o nel tratto urinario superiore (pelvi renale o uretere) e sono ad alto rischio di recidiva. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the disease free survival (DFS) for nivolumab versus placebo in:
- subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous staining in tumor cells)
and
-all randomized subjects. |
Confrontare la sopravvivenza libera da malattia (DFS) per nivolumab rispetto a placebo in:
- soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali)
e
- tutti i soggetti randomizzati. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare Non-Urothelial Tract Recurrence Free Survival (NUTRFS) for nivolumab versus placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=
1% membranous staining in tumor cells) and all randomized subjects
-To compare the Disease Specific Survival (DSS) for nivolumab and placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous
staining in tumor cells) and all randomized subjects
-To compare the Overall Survival (OS) for nivolumab versus placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous staining in
tumor cells) and all randomized subjects. |
- Confrontare la sopravvivenza libera da recidiva fuori dal tratto uroteliale (non-urothelial tract recurrence-free survival, NUTRFS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati
- Confrontare la sopravvivenza specifica della malattia (disease-specific survival, DSS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati
- Confrontare la sopravvivenza globale (overall survival, OS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. All subjects must be status post radical surgical resection (R0) for
Invasive Urothelial Carcinoma performed within 120 days prior to
randomization. Subjects with carcinoma in situ in surgical margins are
not eligible for study entry.
2. All subjects must have pathologic evidence of urothelial carcinoma
(originating in bladder, ureter, or renal pelvis) at high risk of recurrence
based on pathologic staging of radical surgery tissue (see protocol for
more details)
3. Dominant component of histology needs to be urothelial carcinoma or
transitional cell carcinoma. Foci of varied histologies (eg. minor
variants) are accepted
4. All subjects must have disease-free status defined as no clinical or
radiographic evidence of recurrence of disease documented by a
complete physical examination and imaging studies within 4 weeks of
randomization. Subjects with equivocal nodes less than 15 mm in short
axis may be eligible after discussion with BMS Medical Monitor. All
suspect lesions identified during screening radiographic procedures
should be discussed with the Medical Monitor prior to randomization.
Imaging studies must include CT of chest and CT or MRI of abdomen,
pelvis, and all known sites of resected disease including cystoscopy in
subjects with upper GU primaries who still have bladder intact. Brain
imaging (MRI except where contraindicated in which CT scan is
acceptable) must be completed within 4 weeks prior to randomization
for subjects with clinical suspicion of CNS disease. Subjects who are
found to have high-risk NMIBC at the time of screening are not eligible
for study entry.
Patients with low-risk papillary lesions may enter the study if rendered
free of disease at cystoscopy.
Subjects with intermediate-risk NMIBC may enter the study if
intravesical chemotherapy or BCG is not required. Screening cystoscopy
may occur within 60 days of randomization and is encouraged to be done
prior to other imaging. Any suspect lesions seen on cystoscopy should be
biopsied to rule-out the possibility of high-risk lesions.
5. Tumor tissue from the most recently resected site of disease
(preferable) or from the transurethral resection that yielded the initial
muscle invasive diagnosis must be provided for biomarker analyses. In
order to be randomized, a subject must have a PD-L1 expression level
classification (>=1%, < 1%, indeterminate) as determined by the
central lab.
6. Life expectancy >= 6 months
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS)
0 or 1. Subjects who have not received cisplatin based neoadjuvant
chemotherapy and are considered ineligible for cisplatin adjuvant
chemotherapy, may enter the study with ECOG PS 2 (see Appendix 2)
8. Prior surgery that required general anesthesia must be completed at
least 4 weeks before study drug administration. Surgery requiring
local/epidural anesthesia must be completed at least 72 hours before
study drug administration. TUR must be completed 14 days before
randomization. |
1. Tutti i soggetti devono essere stati sottoposti a resezione chirurgica radicale (R0) di IUC nei 120 giorni precedenti la randomizzazione. I soggetti con carcinoma in situ dei margini ureterali o uretrali non sono eleggibili per l'ingresso nello studio.
2. Tutti i soggetti devono presentare evidenza patologica di carcinoma uroteliale (originato nella vescica, nell’uretere o nel bacino renale) ad alto rischio di recidiva basata sullo stadio patologico del tessuto della chirurgia (per maggiori dettagli consultare il protocollo)
3. La componente istologica dominante deve essere il carcinoma uroteliale o il carcinoma a cellule transizionali. Sono accettabili focolai di istologie diverse (per es. varianti minori).
4. Tutti i soggetti devono essere liberi da malattia, ossia non presentare evidenze cliniche e radiografiche di recidiva di malattia documentata da un esame obiettivo completo e da studi di diagnostica per immagini effettuati nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. I soggetti con nodi equivoci inferiore a 15 mm in asse corto possono essere eleggibili dopo discussione con il BMS Medical Monitor. Tutte le lesioni sospette identificate durante le procedure radiografiche di screening devono essere discusse con il Medical Monitor prima della randomizzazione.
i) gli studi di diagnostica per immagini devono includere una TC del torace e una TC o RM di addome, bacino e di tutti i siti noti colpiti dalla malattia asportata, e un esame citoscopico nei soggetti con neoplasie primarie del tratto GU che hanno ancora la vescica intatta. Le immagini cerebrali (RM, se non controindicata, nel qual caso è accettabile un esame TC) devono essere state acquisite nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione per i soggetti con sospetto clinico di malattia del SNC.
ii) I soggetti che si trovano ad avere il rischio NMIBC allo screening non possono entrare nello studio. I pazienti con lesioni papillari a basso rischio possono entrare nello studio se resi privi di malattiaalla cistoscopia. I soggetti con NMIBC a rischio intermedio possono entrare nello studio se non è richiesta la chemioterapia intravescica o BCG. La cistoscopia di screening deve avvenire entro 60 giorni dalla randomizzazione ed è incoraggiata ad eseguirsi prima di altre immagini. Sulle lesioni sospette osservate alla cistoscopia dovrebbero essere fatta la biopsia per escludere la possibilità di lesioni ad alto rischio
5.Per l’analisi dei biomarcatori dovrà essere fornito del tessuto tumorale proveniente dal sito di malattia asportato più di recente (di preferenza) o dalla resezione transuretrale che ha portato alla diagnosi iniziale di tumore muscolo-invasivo. Per essere randomizzato, un soggetto deve presentare un livello di espressione di PD-L1 (¿1%, <1%, indeterminato) stabilito dal laboratorio centrale
6.Aspettativa di vita di ¿6 mesi
PER MOTIVI DI SPAZIO, per la descrizione completa fare riferimento al protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Partial cystectomy in the setting of bladder cancer primary tumor or
partial nephrectomy in the setting of renal pelvis primary tumor.
2. Adjuvant systemic or radiation therapy for urothelial or prostatic
carcinoma following radical surgical resection of urothelial carcinoma.
3. Any serious or uncontrolled medical disorder that, in the opinion of
the investigator, may increase the risk associated with study
participation or study drug administration, impair the ability of the
subject to receive protocol therapy, or interfere with the interpretation
of study results.
4. Prior malignancy active within the previous 3 years except for locally
curable cancers that have been apparently cured, such as basal or
squamous cell skin cancer, prostate cancer with evidence of
undetectable Prostate Specific Antigen (PSA) or carcinoma in situ of the
prostate, cervix or breast. Patients with known history of recent
metastatic urothelial carcinoma will be excluded.
5. Subjects with active, known or suspected autoimmune disease.
Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism
due to autoimmune condition only requiring hormone replacement,
psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to
recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
6. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either
corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other
immunosuppressive medications within 14 days of study drug
administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement
doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the
absence of active autoimmune disease
7. Subjects with history of life-threatening toxicity related to prior
immune therapy (eg. anti-CTLA-4 or anti-PD-1/PD-L1 treatment or any
other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or
immune checkpoint pathways) except those that are unlikely to re-occur
with standard countermeasures (eg, hormone replacement after adrenal
crisis).
8. All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than
nephropathy, neuropathy, hearing loss, alopecia and fatigue must have
resolved to Grade 1 (NCI CTCAE version 4) or baseline before
administration of study drug. Subjects with toxicities attributed to prior
anti-cancer therapy which are not expected to resolve and result in long
lasting sequelae, such as neuropathy after platinum based therapy, are
permitted to enroll. See protocol inclusion criterion 2) i) (5) for renal
function eligibility. Neuropathy must have resolved to Grade 2 (NCI
CTCAE version 4).
9. Treatment with any chemotherapy, radiation therapy, biologics for
cancer, intravesical therapy, or investigational therapy within 28 days of
first administration of study treatment. |
1. Cistectomia parziale nel contesto di tumore primario come cancro alla vescica come o nefrectomia parziale nel contesto di tumore primario delle pelvi renale.
2. Adiuvante sistemica o radioterapia per carcinoma uroteliale o prostatico dopo resezione chirurgica radicale del carcinoma uroteliale.
3. Qualsiasi disturbo medico grave o non controllato che, secondo il parere dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato con la partecipazione allo studio o la somministrazione del farmaco in studio, compromettono la capacità del soggetto a ricevere la terapia o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
4. Neoplasie attive entro i 3 anni precedenti ad eccezione dei tumori localizzati e curabili che sono stati curati apparentemente, come carcinoma basale o squamoso della pelle, il cancro alla prostata con evidenza di
inosservabile antigene prostatico specifico (PSA) o carcinoma in situ della della prostata, della cervice o del seno. I pazienti con storia nota di recente carcinoma uroteliale metastatico saranno esclusi.
5. I soggetti con nota o sospetta malattia autoimmune attiva. I soggetti affetti da vitiligine, da diabete tipo I mellito, da ipotiroidismo residuo dovuto a una condizione autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, da psoriasi non richiedente trattamento sistemico o con condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono autorizzati all’arruolamento.
6. I soggetti con una condizione che richiede trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti di prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e la sostituzione di dosi del surrene > 10 mg equivalenti di prednisone al giorno sono ammessi in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. I soggetti con storia di tossicità- pericolo di vita legati alla prima terapia immunitaria (ad es. anti-CTLA-4 o anti-PD-1 / PD-L1 trattamento o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente per la co stimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint del sistema immunitario) ad eccezione di quelli che è improbabile il ri-verificarsi con contromisure standard (ad esempio, sostituzione ormonale dopo crisi surrenale).
8. Tutte le tossicità attribuite ad una precedente terapia anti-cancro oltre che nefropatia, neuropatia, perdita di udito, alopecia e stanchezza devoo essere di Grado 1 (NCI CTCAE versione 4) al basale o prima della somministrazione del farmaco in studio. I soggetti con tossicità attribuite alla prima terapia anti-cancro che non si prevede di risolvere e porta sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono essere arruolati. Vedere i criteri di inclusione 2) i) (5) del protocollo per l’eleggibilità legata alla funzionalità renale. Neuropatia deve essere risolta a grado 2 (NCI CTCAE versione 4).
9. Il trattamento con qualsiasi chemioterapia, radioterapia, farmaci biologici per il cancro, la terapia intravescicale o terapia sperimentale entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Disease Free Survival - This endpoint will be analyzed in two different populations (co-primary): Subjects with PD-L1 expression level >=1% and all randomized subjects. |
| Sopravvivenza libera da malattia - Questo endpoint verrà analizzato in due diversi popolazioni (co-primari): Oggetti con PD-L1 livello di espressione> = 1% e tutti i soggetti randomizzati |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Approximately 5 years after the first subject is randomized. |
| Circa 5 anni dopo il primo soggetto randomizzato. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-To compare Non-Urothelial Tract Recurrence Free Survival (NUTRFS) for nivolumab versus placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous staining in tumor cells) and all randomized subjects
-To compare the Disease Specific Survival (DSS) for nivolumab and placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous
staining in tumor cells) and all randomized subjects
-To compare the Overall Survival (OS) for nivolumab versus placebo in subjects with tumors expressing PD-L1 (>=1% membranous staining in tumor cells) and all randomized subjects. |
- Confrontare la sopravvivenza libera da recidiva fuori dal tratto uroteliale (NUTRFS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati
- Confrontare la sopravvivenza specifica della malattia (DSS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati
- Confrontare la sopravvivenza globale (OS) per nivolumab rispetto a placebo in soggetti affetti da tumori con espressione di PD-L1 (>=1% di colorazione della membrana delle cellule tumorali) e in tutti i soggetti randomizzati. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For all secondary endpoints: approximately 5 years after the first subject is randomized. |
| Per tutti gli endpoint secondari: circa 5 anni dopo il primo soggetto randomizzato |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Outcomes Research Assessments, Immunogenicity Assessments |
| Valutazione delle condizioni di salute e della qualit¿ di vita, valutazione dell¿immunogenicit¿ |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last follow-up visit of the last subject |
| Ultima visita di follow up dell¿ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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