| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally advanced or unresectable or metastatic urothelial carcinoma who
have had disease progression on or after one prior first-line platinumbased
chemotherapy |
| Carcinoma Uroteliale Localmente Avanzato Non resecabile o Metastatico, che hanno avuto Progressione durante o dopo la terapia a Base di Platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the bladder and urinary tract |
| Carcinoma della vescica e del tratto urinario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064467 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to compare the progression-free
survival (PFS) of ramucirumab in combination with docetaxel with the
PFS of placebo in combination with docetaxel, in patients with locally
advanced or unresectable or metastatic urothelial carcinoma who have
had disease progression on or after one prior first-line platinum-based
chemotherapy |
L’obiettivo primario di questo studio è confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) ottenuta con ramucirumab in associazione a docetaxel rispetto alla PFS ottenuta con placebo in associazione a docetaxel in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato oppure non resecabile o metastatico nei quali la malattia sia progredita durante o dopo una precedente chemioterapia di prima linea a base di platino.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to compare each of the
following variables between the treatment arms:
• overall survival (OS) time
• objective response rate (ORR; complete response [CR] + partial
response [PR]) and disease control rate (DCR)
• duration of response (DOR)
• safety profile
• patient-reported outcome (PRO) measures (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30
[EORTC QLQ-C30] and EQ 5D-5L questionnaires)
Secondary objectives also include the evaluation of:
• the pharmacokinetic profile of ramucirumab
• the immunogenicity of ramucirumab (anti-ramucirumab antibodies) |
Gli obiettivi secondari dello studio consistono nella comparazione di ciascuna delle seguenti variabili tra i bracci di trattamento:
• tempo di sopravvivenza globale (OS)
• tasso di risposta obiettiva (ORR; risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]) e tasso di controllo della malattia (DCR)
• durata della risposta (DOR)
• profilo di sicurezza
• misure di outcome riferito dal paziente (PRO) (questionari EORTC QLQ-C30 [European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30] ed EQ 5D-5L)
Gli obiettivi secondari includono inoltre la valutazione dei seguenti elementi:
• profilo farmacocinetico di ramucirumab
• immunogenicità di ramucirumab (anticorpi anti-ramucirumab)
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically or cytologically confirmed, locally advanced orunresectable or metastatic urothelial (transitional cell) carcinoma of the bladder, urethra, ureter, or renal pelvis. Patients with mixed pathology are eligible only if they have predominantly transitional cell tumor based on local pathology review.
2) Demonstrated disease progression while on a platinum-containing regimen in the first-line setting or within 14 months after completing the first-line platinum regimen. Patients who received treatment with one immune checkpoint inhibitor (for example PD-1, PDL1, CTLA4) regimen may have a longer interval since prior platinum-containing therapy (=24 months), as noted in Inclusion Criterion [4].
3) A life expectancy of =3 months, in the judgment of the investigator.
4) The patient has received no more than one prior systemic chemotherapy regimen in the relapsed or metastatic setting. Prior cytotoxic therapy in an adjuvant or neoadjuvant setting is not considered as a prior line of systemic chemotherapy in the relapsed or metastatic setting. Prior treatment with intravesicular chemotherapy, bacillus Calmette-Guérin (BCG), or platinum given as a radiation sensitizing agent will not be considered as a systemic line of treatment. Prior treatment with no more than one prior immune checkpoint inhibitor is permitted and will not be considered as a line of systemic chemotherapy. Patients enrolling after immune checkpoint inhibitor therapy must have demonstrated disease progression while on that therapy or within 24 months after the last dose of that therapy.
5) Measurable disease or nonmeasurable but evaluable disease as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1
6) Resolution, except where otherwise stated in the inclusion criteria, of all clinically significant toxic effects of prior chemotherapy, surgery, or radiotherapy to Grade =1 by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0.
7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
8) The patient has adequate hematologic function and has not received blood or blood components transfusion within 2 weeks prior to thelaboratory test.
9) Adequate coagulation function as defined by international normalized ratio (INR) =1.5 and a partial thromboplastin time (PTT) =1.5 × upper limit of normal (ULN) if not receiving anticoagulation therapy. Patients on full-dose anticoagulation must be on a stable dose of oral anticoagulant or low molecular weight heparin. If on warfarin, the patient must have an INR =3 and have no active bleeding (defined as within 14 days prior to randomization, excluding trace hematuria) or pathological condition that carries a high risk of bleeding.
10) Adequate hepatic function as defined by bilirubin within normal limits (WNL), aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =3.0 × ULN, and alkaline phosphatase (AP) =2.5 × ULN.
11) The patient does not have:• cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse), or• cirrhosis and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis. Clinically meaningful ascites is defined as ascites resulting from cirrhosis and requiring ongoing treatment with diuretics and/or paracentesis.
12) Adequate renal function as defined by creatinine clearance >30
mL/min either as measured by 24-hour urine collection or as calculated. 13) The patient's urinary protein is =1+ on dipstick or routine urinalysis; if urine protein =2+, a 24-hour urine collection must demonstrate <2 g of protein in 24 hours. |
• Il paziente presenta carcinoma uroteliale (a cellule di transizione) della vescica, dell’uretra, dell’uretere o della pelvi renale localmente avanzato oppure non resecabile o metastatico, istologicamente o citologicamente confermato. I pazienti con patologia mista saranno considerati idonei unicamente in caso di tumore prevalentemente a cellule di transizione sulla base della valutazione effettuata dal patologo locale.
• Il paziente presenta progressione di malattia dimostrata durante regime a base di platino in setting di prima linea o nei 14 mesi successivi alla conclusione del regime di prima linea a base di platino. I pazienti sottoposti a trattamento con un inibitore di checkpoint immunitario (ad es. PD-1, PDL1 o CTLA4) dopo terapia a base di platino possono avere un intervallo post-terapia a base di platino più lungo (=24 mesi); tali pazienti sono considerati eleggibili.
• Il paziente ha ricevuto non più di un regime chemioterapico sistemico pregresso nel setting di malattia recidivante o metastatica. Una precedente terapia citotossica in setting adiuvante o neoadiuvante non è considerata come una linea pregressa di chemioterapia sistemica in setting recidivante o metastatico. Un precedente trattamento con chemioterapia endovescicale, bacillo di Calmette-Guérin (BCG) o platino somministrato come radio-sensibilizzante non sarà considerato come una linea di trattamento sistemico. Il trattamento pregresso con non più di un inibitore di checkpoint immunitario è consentito e non sarà considerato come una linea di chemioterapia sistemica. I pazienti arruolati dopo terapia con inibitore di checkpoint immunitario devono avere progressione di malattia dimostrata durante tale trattamento o nei 24 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose di tale trattamento.
• Il paziente presenta malattia misurabile o non misurabile ma comunque valutabile secondo la definizione fornita dalla versione 1.1 del Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
• Il paziente presenta un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Il paziente acconsente a fornire campioni di sangue, urine e tessuti per fini di ricerca. La fornitura di campioni di sangue e di urine è una condizione obbligatoria per la partecipazione allo studio, fatta salva l’esistenza di restrizioni imposte dalle norme locali. Qualora siano disponibili campioni di tumore precedentemente archiviati, in assenza di restrizioni previste dalle norme locali, la messa a disposizione del tessuto tumorale archiviato è obbligatoria. Qualora non sia disponibile un campione in archivio sarà necessario fornire una nuova biopsia a condizione che la procedura sia sicura e fattibile.
• Il paziente ha un’adeguata funzionalità d’organo.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The patient has received more than one prior systemic
chemotherapy regimen for metastatic disease (except as noted in
Inclusion Criterion [4]). A treatment regimen must consist of a
minimum of 2 cycles to be considered as a prior regimen.
1) The patient has received prior systemic taxane therapy for TCC of the bladder, urethra, ureter, or renal pelvis in any setting (neoadjuvant,
adjuvant, metastatic). Prior intravesical taxane therapy is allowed and will not be considered as a prior line of systemic therapy.
2) The patient has received more than one prior antiangiogenic agent
(that is, bevacizumab, sorafenib, sunitinib) for TCC of the urothelium.
3) The patient has received radiation therapy (including full-dose pelvic
radiotherapy) within 4 weeks prior to randomization or has not
recovered from toxic effects of the treatment that was given >4 weeks
prior to randomization. Single fraction radiotherapy for palliative bone
stabilization within 4 weeks prior to randomization is allowed. If any
tumor lesion is administered radiotherapy, then it cannot be considered
for response assessment.
4) The patient has a history of uncontrolled hereditary or acquired
bleeding or thrombotic disorders.
5) The patient has experienced a Grade =3 bleeding event (for ex, via gastric ulcers, gastric varices, rectal bleeding, or gross hematuria) within 3 months prior to randomization. Patients must have
complete resolution of any prior bleeding event prior to randomization.
6) The patient has uncontrolled intercurrent illness, including, but not limited to symptomatic anemia, uncontrolled hypertension (>160 mm Hg
systolic and/or >100 mm Hg diastolic, despite antihypertensive medication), symptomatic congestive heart failure, unstable angina
pectoris, symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia, psychiatric illness, or any other serious uncontrolled medical disorders in
the opinion of the investigator.
7) The patient has experienced any arterial or venothrombotic or
thromboembolic events, including, but not limited to myocardial
infarction, transient ischemic attack, or cerebrovascular accident, within
6 months prior to randomization.
8) The patient has known untreated brain metastases, uncontrolled
spinal cord compression, or leptomeningeal disease. (Note: A brain
scan via computed tomography [CT] with contrast or magnetic
resonance imaging [MRI] is to be performed only after study eligibility is
confirmed, to detect the presence of intracranial metastasis.)
9) The patient has an ongoing or active infection requiring antibiotic,
antifungal, or antiviral therapy.
10) The patient has known human immunodeficiency virus (HIV)
infection or acquired immunodeficiency syndrome-related illness.
11) The patient has received a prior autologous or allogeneic organ or
tissue transplantation.
12) The patient:
• received chemotherapy within 21 days prior to randomization; and/or
• is currently enrolled in, or discontinued within 21 days prior to
randomization from, a clinical trial involving an investigational product
(IP) or non-approved use of a drug or device, or is concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or
medically compatible with this study; and/or
• was treated with antiangiogenic therapy within 28 days prior to
randomization.
13) The patient has undergone major surgery within 28 days prior to
randomization or subcutaneous venous access device placement within 7
days prior to randomization. |
1) Il paziente ha ricevuto più di un regime pregresso di chemioterapia sistemica per malattia metastatica (fatte salve le eccezioni illustrate nel Criterio di inclusione [4]). Un regime terapeutico deve consistere di almeno 2 cicli per essere considerato un regime pregresso.
2)Il paziente è stato sottoposto a terapia pregressa con taxani per carcinoma a cellule di transizione di vescica, uretra, uretere o pelvi renale in qualsiasi setting (neoadiuvante, adiuvante, metastatico). Una precedente terapia endovescicale con taxani è consentita e non sarà considerata come una linea pregressa di terapia sistemica.
3)Il paziente ha ricevuto più di un agente antiangiogenico (ovvero, bevacizumab, sorafenib, sunitinib) per il carcinoma a cellule di transizione dell’urotelio.
4)Il paziente è stato sottoposto a radioterapia (compresa la radioterapia pelvica a dose piena) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o non si è ripreso dagli effetti tossici del trattamento somministrato >4 settimane prima della randomizzazione. La radioterapia in frazione singola per la stabilizzazione palliativa delle metastasi ossee nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione è consentita. In caso di trattamento radioterapico su una o più lesioni tumorali, queste ultime non potranno essere considerate per la valutazione della risposta.
5)Il paziente ha un’anamnesi positiva per disturbi emorragici o trombotici ereditari o acquisiti non controllati.
6) Il paziente è andato incontro a un sanguinamento di grado =3 (ad es. da ulcere o varici gastriche, sanguinamento rettale o ematuria macroscopica) nei 3 mesi precedenti la randomizzazione. Gli eventuali eventi pregressi di sanguinamento devono essersi risolti in modo completo prima della randomizzazione.
7) Il paziente presenta una patologia intercorrente non controllata quale, in via esemplificativa, anemia sintomatica, ipertensione non controllata (pressione sistolica >160 mmHg e/o pressione diastolica 100 mmHg, nonostante il trattamento con antipertensivi), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca sintomatica o poco controllata, disturbi psichiatrici o qualsiasi altra condizione medica seria e non controllata secondo il giudizio dello sperimentatore.
8)Il paz. è andato incontro a eventi trombotici o tromboembolici arteriosi o venosi quali, in via esemplificativa, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio o accidente cerebrovascolare nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
9)Presenza nota di metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale non controllata o malattia leptomeningea. (Nota: la tomografia computerizzata [TC], con o senza mezzo di contrasto, o la risonanza magnetica [RM] dell’encefalo devono essere eseguite solo dopo la conferma dell’eleggibilità del paziente allo studio al fine di rilevare la presenza di metastasi intracraniche).
10) Il paziente ha un’infezione in corso o attiva che richiede il trattamento con terapia antibiotica, antifungina o antivirale.
11) Il paziente ha un’infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o una malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
12) Il paziente è stato precedentemente sottoposto a un trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti.
13) Il paz.:
• è stato sottoposto a chemioterapia nei 21 giorni precedenti la randomizzazione; e/o
• è attualmente arruolato in uno studio clinico che prevede l’uso di un prodotto sperimentale o l’uso non approvato di un farmaco o un dispositivo o si è ritirato da tale studio nei 21 giorni precedenti la randomizzazione; oppure è attualmente arruolato in un qualsiasi altro tipo di ricerca clinica ritenuto non compatibile con il presente studio dal punto di vista scientifico o medico; e/o
• è stato sottoposto a terapia antiangiogenica nei 28 giorni precedenti la randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To test PFS superiority with this assumption: The PFS hazard ratio for
treatment group (ramucirumab plus docetaxel) vs control group
(placebo plus docetaxel) is 0.70. |
Testare la superiorità in termini di PFS sulla base del seguente assunto: l’hazard ratio per la PFS per il gruppo di trattamento (ramucirumab più docetaxel) vs. il gruppo di controllo (placebo più docetaxel) è 0,70.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of PFS will be performed when a minimum of 331 PFS events have been observed from the first 437 randomized patients with 0.05 Alpha (two sided). |
| L’analisi primaria della PFS verrà eseguita nel momento in cui tra i primi 437 pazienti randomizzati saranno stati osservati almeno 331 eventi di PFS con alfa pari a 0,05 (test a due code). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• overall survival (OS) time
• objective response rate (ORR; complete response [CR] + partial
response [PR]) and disease control rate (DCR)
• duration of response (DOR)
• safety profile
• patient-reported outcome (PRO) measures (EORTC QLQ-C30 and EQ-
5D-5L questionnaires).
Secondary objectives also include the evaluation of:
• the pharmacokinetic profile of ramucirumab
- the immunogenicity of ramucirumab (anti-ramucirumab antibodies) |
• tempo di sopravvivenza globale (OS)
• tasso di risposta obiettiva (ORR; risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]) e tasso di controllo della malattia (DCR)
• durata della risposta (DOR)
• profilo di sicurezza
• misure di outcome riferito dal paziente (PRO) (questionari EORTC QLQ-C30 ed EQ-5D-5L). Gli obiettivi secondari includono inoltre la valutazione dei seguenti elementi:
• profilo farmacocinetico di ramucirumab
- immunogenicità di ramucirumab (anticorpi anti-ramucirumab) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
A gatekeeping design will be used to assess PFS, OS, and ORR. The OS
superiority is tested only if PFS superiority test is significant. Similarly,
the ORR superiority is tested only if OS superiority test is significant.
An interim OS analysis will be performed at PFS final analysis with
Bonferroni alpha splitting of 0.001(two sided); all patients who have
been randomized at that point will be used to compare OS between the 2 arms. |
| Per la valutazione della PFS, dell’OS e dell’ORR si utilizzerà un disegno “a soglia” (gatekeeping). La superiorità in termini di OS è testata soltanto se il test di superiorità per la PFS risulta significativo. Analogamente, la superiorità in termini di ORR viene testata soltanto se il test di superiorità per l’OS risulta significativo. All’analisi finale della PFS sarà eseguita un’analisi ad interim con alfa corretto secondo il metodo di Bonferroni pari a 0,001 (test a due code); per il confronto dell’OS fra i due bracci saranno utilizzati tutti i pazienti randomizzati fino a quel momento. L’analisi finale dell’OS sarà eseguita quando saranno stati osservati 382 eventi di OS con alfa pari a 0,049 (test a due code). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient Reported Outcomes, Immunogenicity |
| Outcome riportati dal paziente, immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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