Clinical Trial Results:
A Phase 2, randomized, double-blind, sham-procedure-controlled study to assess the safety and tolerability and explore the efficacy of ISIS 396443 (BIIB058) administered intrathecally in subjects with spinal muscular atrophy who are not eligible to participate in the clinical studies ISIS 396443-CS3B or ISIS 396443-CS4
Summary
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EudraCT number |
2014-003657-33 |
Trial protocol |
DE GB |
Global end of trial date |
24 Sep 2018
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Results information
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Results version number |
v3(current) |
This version publication date |
22 May 2020
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First version publication date |
12 Apr 2019
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Other versions |
v1 , v2 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
232SM202
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02462759 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Biogen
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Sponsor organisation address |
250 Binney Street, Cambridge, United States, 02142
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Public contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Scientific contact |
Biogen Study Medical Director, Biogen, clinicaltrials@biogen.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
24 Sep 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Sep 2018
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of Part 1 of this study was to assess the safety and tolerability of ISIS 396443 in subjects with spinal muscular atrophy (SMA) who were not eligible to participate in the clinical studies ISIS 396443-CS3B or ISIS 396443-CS4. The primary objective of Part 2 of this study was to assess the long-term safety and tolerability of ISIS 396443 in subjects with SMA who participated in Part 1 and completed their End of Part 1 Evaluation assessments.
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Protection of trial subjects |
Written informed consent was obtained from each subject or subject’s legally authorized representative (e.g., parent or legal guardian), as applicable, prior to evaluations performed for eligibility. Subjects or the subject’s legally authorized representative were given adequate time to review the information in the informed consent/assent and were allowed to ask, and have answered, questions concerning all portions of the conduct of the study.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Aug 2015
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
4 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Worldwide total number of subjects |
21
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EEA total number of subjects |
5
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
16
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Children (2-11 years) |
5
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Subjects were recruited from sites in the US and Germany. Part 1 was terminated early as positive efficacy results were observed in interim analysis of study 201300442229 and it was considered unethical to continue this part of study. Part 2 was also terminated early to rollover and continue to follow subjects in study 201500187016. | |||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 21 subjects with SMA were randomised in Part 1 of the study (7 subjects in sham procedure group, 14 subjects in ISIS 396443 group). One subject died in sham procedure group of Part 1. A total of 20 subjects were enrolled to receive ISIS 396443 in open-label phase of Part 2. Integrated analysis was performed for Part 1 and 2 of the study. | |||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Part 1: Double Blind
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer | |||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Sham Procedure (Part 1) | |||||||||||||||
Arm description |
Sham procedure on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302. | |||||||||||||||
Arm type |
No intervention | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Arm title
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ISIS 396443 (Part 1) | |||||||||||||||
Arm description |
Single dose of 9.6 milligrams (mg) to 12.0 mg ISIS 396443, based on subject’s age, intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183 and 302. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ISIS 396443
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BIIB058, Nusinersen
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Single dose of 9.6 mg to 12.0 mg ISIS 396443, based on subject's age, intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183 and 302.
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Period 2
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Period 2 title |
Part 2: Open-Label Phase
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||
Arms
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Arm title
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ISIS 396443 (Part 2) | |||||||||||||||
Arm description |
Subjects who were in Sham procedure group in Part 1, received single dose of 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183, 302, 421, 540, 659 and 778 in Part 2; subjects who were in ISIS 396443 group in Part 1 continued to receive a single dose of 9.6 mg to 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection maintenance doses on Day 1, 120, 239, 358, 477, 596 and 715 in Part 2. | |||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
ISIS 396443
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
BIIB058, Nusinersen
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intrathecal use
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Dosage and administration details |
Subjects who were in Sham procedure group in Part 1, received single dose of 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183, 302, 421, 540, 659 and 778 in Part 2; subjects who were in ISIS 396443 group in Part 1 continued to receive a single dose of 9.6 mg to 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection maintenance doses on Day 1, 120, 239, 358, 477, 596 and 715 in Part 2.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Sham Procedure (Part 1)
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Reporting group description |
Sham procedure on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ISIS 396443 (Part 1)
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Reporting group description |
Single dose of 9.6 milligrams (mg) to 12.0 mg ISIS 396443, based on subject’s age, intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183 and 302. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Sham Procedure (Part 1)
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Reporting group description |
Sham procedure on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302. | ||
Reporting group title |
ISIS 396443 (Part 1)
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Reporting group description |
Single dose of 9.6 milligrams (mg) to 12.0 mg ISIS 396443, based on subject’s age, intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183 and 302. | ||
Reporting group title |
ISIS 396443 (Part 2)
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Reporting group description |
Subjects who were in Sham procedure group in Part 1, received single dose of 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection loading doses on Day 1, 15, 29, 64 and maintenance doses, every 4 months, on Day 183, 302, 421, 540, 659 and 778 in Part 2; subjects who were in ISIS 396443 group in Part 1 continued to receive a single dose of 9.6 mg to 12.0 mg ISIS 396443 intrathecal bolus injection maintenance doses on Day 1, 120, 239, 358, 477, 596 and 715 in Part 2. | ||
Subject analysis set title |
Sham Procedure in Part 1
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received single dose of sham procedure on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302 in Part 1 of the study.
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Subject analysis set title |
ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 15, 29, 64, 183, 302, 421, 540, 659 and 778 in Part 2.
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Subject analysis set title |
ISIS 396443 in Part 1 & 2 (subjects on ISIS 396443 in Part 1)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302 in Part 1 of the study and then received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 120, 239, 358, 477, 596 and 715 in Part 2 of the study.
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End point title |
Number of Subjects with Adverse Events (AEs) and Serious Adverse Events (SAEs) [1] | ||||||||||||||||||||
End point description |
An AE is any untoward medical occurrence in a subject or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and that does not necessarily have a causal relationship with this treatment. An AE can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal (investigational) product, whether or not related to the medicinal (investigational) product. A SAE is any untoward medical occurrence that at any dose results in death, life-threatening event, requires inpatient hospitalization, significant disability/incapacity or congenital anomaly. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 1 and 2: From first dose/sham procedure to end of study (up to 1080 days)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change from Baseline in Clinical Laboratory Parameters [2] | ||||||||||||
End point description |
Clinically significant changes in laboratory parameters were evaluated for assessing the safety of ISIS 396443. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 1 and 2: From first dose/sham procedure to end of study (up to 1080 days)
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change from Baseline in Electrocardiograms (ECGs) [3] | ||||||||||||
End point description |
Clinically significant changes in ECG measurements were evaluated for assessing the safety of ISIS 396443. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 1: Day 2, 29 and 422; Part 2: Day 1 to 596
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change from Baseline in Vital Signs [4] | ||||||||||||
End point description |
Clinically significant changes in vital signs were evaluated for assessing the safety of ISIS 396443. Vital signs that were assessed included resting systolic and diastolic blood pressure, pulse rate, respiratory rate, temperature, pulse oximetry, and transcutaneous carbon dioxide. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 1: Day 2, 29 and 422; Part 2: Day 1 to 596
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Head Circumference [5] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of head circumference to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the head circumference percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <=22 as Day 15;Days >22 to <=47 as Day 29;Days >47 to <=123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >242 to <=362 as Day 302;Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <=600 as Day 540;Days >600 to <=719 as Day 659;Days >719 to <=838 as Day 778;Days >838 to <=958 as Day 898;Days >958 to <=1078 as Day 1018;Days >1078 to <=1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [5] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Chest Circumference [6] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of chest circumference to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the chest circumference percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <= 22 as Day 15;Days >22 to <=47 as Day 29;Days >47 to <= 123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >242 to <=362 as Day 302;Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <= 600 as Day 540;Days >600 to <= 719 as Day 659;Days >719 to <= 838 as Day 778;Days >838 to <= 958 as Day 898;Days >958 to <= 1078 as Day 1018;Days >1078 to <= 1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [6] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Arm Circumference [7] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of arm circumference to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the arm circumference percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <=22 as Day 15;Days >22 to <=47 as Day 29;Days >47 to <=123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >242 to <=362 as Day 302;Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <=600 as Day 540;Days >600 to <=719 as Day 659;Days >719 to <=838 as Day 778;Days >838 to <=958 as Day 898;Days >958 to <=1078 as Day 1018;Days >1078 to <=1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [7] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Weight for Age [8] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of weight for age to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the head circumference percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <=22 as Day 15; Days >22 to <=47 as Day 29; Days >47 to <=123 as Day 64; Days >123 to <=242 as Day 183; Days >242 to <=362 as Day 302; Days >362 to <=482 as Day 422; Days >482 to <=600 as Day 540; Days >600 to <=719 as Day 659; Days >719 to <=838 as Day 778; Days >838 to <=958 as Day 898; Days >958 to <=1078 as Day 1018; Days >1078 to <=1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [8] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Weight [9] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of weight to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the weight percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline; Days >1 to <=22 as Day 15; Days >22 to <=47 as Day 29; Days >47 to <=123 as Day 64; Days >123 to <=242 as Day 183; Days >242 to <=362 as Day 302; Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <=600 as Day 540; Days >600 to <=719 as Day 659; Days >719 to <= 838 as Day 778; Days >838 to <=958 as Day 898; Days >958 to <=1078 as Day 1018; Days >1078 to <=1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [9] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Head to Chest Circumference (HCC) Ratio [10] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of HCC to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the HCC circumference percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <= 22 as Day 15;Days >22 to <=47 as Day 29;Days >47 to <= 123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >242 to <=362 as Day 302;Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <= 600 as Day 540;Days >600 to <= 719 as Day 659;Days >719 to <= 838 as Day 778;Days >838 to <= 958 as Day 898;Days >958 to <= 1078 as Day 1018;Days >1078 to <= 1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [10] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from Baseline in Body Length [11] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were analysed for change in growth parameter of body length to evaluate clinical efficacy. WHO Child Growth Standards were used to determine the body length percentile. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days <=1 as Baseline;Days >1 to <= 22 as Day 15;Days >22 to <=47 as Day 29;Days >47 to <= 123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >242 to <=362 as Day 302;Days >362 to <=482 as Day 422;Days >482 to <= 600 as Day 540;Days >600 to <= 719 as Day 659;Days >719 to <= 838 as Day 778;Days >838 to <= 958 as Day 898;Days >958 to <= 1078 as Day 1018;Days >1078 to <= 1198 as Day 1138. Safety population. “n” is the number of subjects evaluated at the specified time point. “99999” indicates that data was not evaluable at given time point for analysis set ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1) due to early termination of Part 2 and no subjects were on study beyond Day 659 in the same set.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline, Day 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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Notes [11] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change from Baseline in Neurological Examination Outcomes [12] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Neurological examinations included assessment of mental status, level of consciousness, sensory function, motor function, cranial nerve function, reflexes, mood, speech/language and hearing. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 1: Baseline to Day 422; Part 2: Baseline to Day 596
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Notes [12] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change From Baseline in Activated Partial Thromboplastin Time [aPTT] [13] | |||||||||||||||
End point description |
Activated partial thromboplastin time was evaluated to assess safety. "Shift to low" measured change in normal, high and unknown values of aPTT at baseline to low values postbaseline. “Shift to high” measured change in normal, high and unknown values of aPTT at baseline to high values postbaseline. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure. Here 'n' is the number of subjects whose baseline value was not low (or high) and who had at least one post-baseline measurement.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Up to 1080 days
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Notes [13] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Change From Baseline in Partial Thromboplastin Time [PTT] [14] | |||||||||||||||
End point description |
PTT was evaluated to assess safety. "Shift to low" measured change in normal, high and unknown values of PTT at baseline to low values postbaseline. “Shift to high” measured change in normal, high and unknown values of PTT at baseline to high values postbaseline. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure. Here, 'n' is the number of subjects whose baseline value was not low (or high) and who had at least one post-baseline measurement.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Up to 1080 days
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Notes [14] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Change From Baseline in International Normalized Ratio [INR]) [15] | |||||||||||||||
End point description |
INR was evaluated to assess safety. "Shift to low" measured change in normal, high and unknown values of INR at baseline to low values postbaseline. “Shift to high” measured change in normal, high and unknown values of INR at baseline to high values postbaseline. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure. Here, 'n' is the number of subjects whose baseline value was not low (or high) and who had at least one post-baseline measurement.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Up to 1080 days
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Notes [15] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Presence of Urine Total Protein Post-baseline [16] | |||||||||||||||
End point description |
Urine total protein was evaluated to assess safety. The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Part 2: Up to 1080 days
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Notes [16] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only descriptive analysis was planned to be reported for this endpoint. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Concentration of ISIS 396443 in Part 2 of Study in Subjects who Received Sham Procedure in Part 1 of the Study | ||||||||||||||||
End point description |
Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days >47 to <=123 as Day 64;Days >123 to <=242 as Day 183;Days >482 to <=600 as Day 540;Days >600 to <=719 as Day 659. The pharmacokinetic (PK) population included all subjects who were randomised and have at least 1 evaluable post dose or post sham-procedure PK sample.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 64, 183, 540 and 659
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Plasma Concentration of ISIS 396443 in Part 1 and 2 of Study in Subjects who Received ISIS 396443 in Part 1 of the Study | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days >47 to <=123 as Day 64; Days >123 to <=242 as Day 183; Days >242 to <=362 as Day 302; Days >362 to <=482 as Day 422; Days >482 to <=600 as Day 540; Days >600 to <=719 as Day 659; Days >719 to <=838 as Day 778; Days >838 to <=958 as Day 898; Days >958 to <=1078 as Day 1018; Days >1078 to <=1198 as Day 1138. The PK population included all subjects who were randomised and have at least 1 evaluable post dose or post sham-procedure PK sample. Here "n" is the number of subjects evaluated at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898, 1018 and 1138
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Cerebrospinal Fluid (CSF) Concentration of ISIS 396443 in Part 2 of Study in Subjects who Received Sham Procedure in Part 1 of the Study | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
CSF samples were analysed for ISIS 396443 concentrations in subjects. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days >1 to <=22 as Day 15; Days >22 to <=47 as Day 29; Days >47 to <=123 as Day 64; Days >123 to <=242 as Day 183; Days >242 to <=362 as Day 302; Days >362 to <=482 as Day 422; Days >482 to <= 600 as Day 540. The PK population included all subjects who were randomised and have at least 1 evaluable post dose or post sham-procedure PK sample. Here "99999" denotes that mean was below the lower limit of quantification (LLOQ) hence standard deviation was not evaluated. LLOQ is 50 picogram per millilitre. Here, "n" is the number of subjects evaluated at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 15, 29, 64, 183, 302, 422 and 540
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
CSF Concentration of ISIS 396443 in Part 1 and 2 of Study in Subjects who Received ISIS 396443 in Part 1 of the Study | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
CSF samples were analysed for ISIS 396443 concentrations in subjects. Study days were windowed for integrated analysis and labelled as follows: Days >1 to <=22 as Day 15; Days >22 to <=47 as Day 29; Days >47 to <=123 as Day 64; Days >123 to <=242 as Day 183; Days >242 to <=362 as Day 302; Days >362 to <=482 as Day 422; Days >482 to <=600 as Day 540; Days >600 to <=719 as Day 659; Days >719 to <=838 as Day 778; Days >838 to <=958 as Day 898; Days >958 to <=1078 as Day 1018. The PK population included all subjects who were randomised and have at least 1 evaluable post dose or post sham-procedure PK sample. Here "99999" denotes that mean was below the lower limit of quantification (LLOQ) hence standard deviation was not evaluated. LLOQ is 50 picogram per millilitre. Here, "n" is the number of subjects evaluated at the specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Pre-dose on Days 15, 29, 64, 183, 302, 422, 540, 659, 778, 898 and 1018
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects with Plasma Antibodies to ISIS 396443 | |||||||||
End point description |
The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Part 2: Baseline to Day 596
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start to end of study (up to 1133 days)
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Adverse event reporting additional description |
The safety population included all subjects who were randomised and received at least 1 dose of study treatment or sham procedure.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Sham Procedure in Part 1
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Reporting group description |
Subjects who received single dose of sham procedure on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302 in Part 1 of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ISIS 396443 in Part 2 (subjects on sham in Part 1)
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Reporting group description |
Subjects who received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 15, 29, 64, 183, 302, 421, 540, 659 and 778 in Part 2. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
ISIS 396443 in Part 1 & 2 (subjects on ISIS 396443 in Part 1)
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Reporting group description |
Subjects who received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 15, 29, 64, 183 and 302 in Part 1 of the study and then received single dose of ISIS 396443 on Day 1, 120, 239, 358, 477, 596 and 715 in Part 2 of the study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 May 2016 |
The protocol was amended to add an open-label extension (OLE) Part 2 phase to provide subjects with SMA the opportunity to receive open-label ISIS 396443 for up to 24 months (or until availability of commercial product) in the event that Part 1 of the study was terminated early (based on emergent data from the ISIS 396443 clinical development program). |
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01 Jun 2016 |
The Schedule of Assessments for Parts 1 and 2 of the study was updated. |
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16 Jun 2017 |
The protocol was amended to add safety laboratory assessments for coagulation parameters and renal toxicity as well as efficacy growth parameters. The language regarding the approval of nusinersen in the US and Europe was updated. The Schedule of Events tables were updated to include a window for telephone calls for safety follow up and to make consistent with the rest of the protocol. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Despite the early termination of both Parts of the study, the data from this study is of quality and reliable. |