| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. |
| Carcinoma Recurrente/Metastásico de Células Escamosas de Cabeza y Cuello |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. |
| Carcinoma Recurrente/Metastásico de Células Escamosas de Cabeza y Cuello |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by central radiologist´s review in a subgroup of first line R/M HNSCC subjects with strongly positive PD-L1 expression, treated with pembrolizumab monotherapy versus standard treatment cetuximab with chemotherapy;
2. To compare the Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by central radiologist´s review in subjects with first line recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) treated with pembrolizumab monotherapy or a combination of pembrolizumab with chemotherapy versus standard treatment cetuximab with chemotherapy. |
1. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante revisión radiológica central, en un subgrupo de sujetos con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (CECC) recurrente/metastásico (R/M) y expresión fuertemente positiva de PD L1 en tratamiento de primera línea, tratados con pembrolizumab en monoterapia frente al tratamiento convencional con cetuximab y quimioterapia.
2. Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, evaluada mediante revisión radiológica central, en sujetos con CECC R/M en tratamiento de primera línea, tratados con pembrolizumab en monoterapia o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia frente al tratamiento convencional con cetuximab y quimioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To evaluate OS in a subgroup of R/M HNSCC subjects with strongly positive PD-L1 expression level treated with pembrolizumab compared to standard treatment.
2. To evaluate the overall survival (OS) of subjects with R/M HNSCC treated with pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy compared to standard treatment cetuximab with chemotherapy.
3) To evaluate proportion progression free at 6 months and 12 months per RECIST 1.1 by central radiologist´s review of subjects with R/M HNSCC treated with pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy compared to standard treatment.
4) To evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy in subjects with R/M HNSCC. |
1. Evaluar la SG en un subgrupo de sujetos con CECC R/M con expresión fuertemente positiva de PD L1 tratados con pembrolizumab en comparación con el tratamiento convencional.
2. Evaluar la supervivencia global (SG) de sujetos con CECC R/M tratados con pembrolizumab o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en comparación con el tratamiento convencional de cetuximab con quimioterapia.
3. Evaluar la proporción de sujetos con CECC R/M sin progresión a 6 meses y 12 meses según los criterios RECIST 1.1 (revisión radiológica central) tratados con pembrolizumab o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en comparación con el tratamiento convencional.
4. Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab o una combinación de pembrolizumab con quimioterapia en sujetos con CECC R/M. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time. |
Merck llevará a cabo investigaciones biomédicas futuras con las muestras obtenidas específicamente con estos fines durante este ensayo clínico.Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores para abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los sujetos que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras consiste en estudiar e
identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar vacunas y fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los pacientes reciban la dosis correcta del fármaco o la vacuna adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically or cytologically-confirmed R/M HNSCC that is considered
incurable by local therapies.
-Subjects may not have had prior systemic therapy administered in the
recurrent or metastatic setting. Systemic therapy which was completed more
than 6 months prior to signing consent if given as part of multimodal
treatment for locally advanced disease is allowed.
- The eligible primary tumor locations are oropharynx, oral cavity,
hypopharynx, and larynx.
- Subjects may not have a primary tumor site of nasopharynx (any histology).
2. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
3. Be ?18 years of age on day of signing informed consent.
4. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the site. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
5. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
6. Demonstrate adequate organ function as defined in Table 1, all screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
7. Have results from local testing of HPV positivity for oropharyngeal cancer defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point.
Note: Tumor p16 expression must be evaluated by means of IHC analysis with
CINtec® p16 Histology assay (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) using
?Benchmark Ultra? autostainer (Ventana, Tucson, AZ) and standard
protocol. Positive p16 expression is defined as strong and diffuse nuclear and
cytoplasmic staining in 70% or more of the tumor cells.
Note: HPV stratification in this trial will be performed using local testing of HPV
status in patients with oropharynx cancer.
Note: Oral cavity, hypopharynx, and larynx cancer are not required to undergo
HPV testing by p16 IHC as by convention assumed to be HPV negative.
8. Have provided tissue for PD-L1 biomarker analysis from a core or excisional biopsy (fine needle aspirate (FNA) is not adequate). Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided. This specimen may be the diagnostic sample for patients with a new diagnosis of metastatic HNSCC. If obtained for a patient with recurrent disease for locally advanced disease, then it must be obtained after completion of the previous initial management with no other treatment from the time of biopsy until the start of study treatment. Refer to Section 7.1.2.7 for more information on the tissue sample collection.
Note: Subjects for whom newly obtained samples cannot be obtained (e.g.
inaccessible or patient safety concern) may submit an archived specimen only
upon agreement from the Sponsor. Newly obtained tissue must be obtained up to 90 days prior to treatment initiation.
Note: If emerging data indicate a high concordance in PD-L1 expression scores
between newly obtained and archival samples, archived samples may be
acceptable.
9. Female subjects of childbearing potential should have a negative blood pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. A urine test can be considered if a blood test is not appropriate.
10. Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile, or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 180 days after the last dose of study medication (Reference Section 5.7.2). Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for >1 year.
Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred method of
contraception for the subject.
11. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy. |
1. Presentar CECC R/M confirmado histológica o citológicamente y considerado incurable con tratamiento local.
- Los sujetos no habrán recibido tratamiento sistémico previo en el contexto recurrente o metastásico. Se permite el tratamiento sistémico completado más de 6 meses antes de la firma del consentimiento si se hubiera administrado como parte de un tratamiento multimodal por enfermedad avanzada localmente.
- Las localizaciones elegibles del tumor primario son la orofaringe, la cavidad oral, la hipofaringe y la laringe.
-Los sujetos no pueden presentar un tumor primario de la nasofaringe (cualquier histología).
2. Estar dispuesto a otorgar su consentimiento informado por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en las investigaciones biomédicas futuras.
3. Tener una edad ?18 años el día de la firma del consentimiento informado.
4. Tener enfermedad mensurable según los RECIST 1.1, según la evaluación del centro. Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se consideran mensurables siempre que se haya demostrado progresión en dichas lesiones.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala del ECOG.
6. Demostrar una función orgánica adecuada según se define en la tabla 1; todos los análisis de selección deben practicarse en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
7. Disponer de los resultados de una prueba local de positividad para PVH del cáncer de orofaringe, definida como un análisis IHQ de p16 usando el ensayo CINtec® y un valor umbral del 70 %.
Nota: la expresión de p16 en el tumor deberá evaluarse mediante IHQ, utilizando el método CINtec® p16 Histology (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ) y el sistema de tinción automática "Benchmark Ultra" (Ventana, Tucson, AZ), con el protocolo normal. La expresión de p16 positiva se define como una tinción intensa y difusa del núcleo y el citoplasma del 70 % o más de las células del tumor.
Nota: en este ensayo se realizará una estratificación por estado de PVH usando un análisis local de PVH en pacientes con cáncer de orofaringe.
Nota: en el caso de cáncer de cavidad oral, hipofaringe o laringe, no es necesario realizar las pruebas de PVH por HIQ de p16, puesto que por convención se supone que son negativos para PVH.
8. Proporcionar tejido para análisis del biomarcador PD L1 de una biopsia con aguja gruesa o escisional (el aspirado con aguja fina (AAF) no es adecuado)). Pueden necesitarse nuevas muestras si no se dispone de tejido suficiente o en caso de resultados indeterminados. Esta muestra puede ser la muestra diagnóstica en pacientes con un nuevo diagnóstico de CECC metastásico. Si se obtiene para un paciente con enfermedad recurrente por enfermedad localmente avanzada, debe obtenerse después de completar el tratamiento inicial previo y ningún tratamiento más desde el momento de la biopsia hasta el inicio del tratamiento del estudio En la sección 7.1.2.7 se recoge más información sobre la recogida de la muestra tisular.
Nota: en los pacientes en los que no puedan obtenerse nuevas muestras (p. ej., inaccesibilidad o problemas de seguridad del paciente) se podrá aportar una muestra de archivo solo con la aprobación del promotor. La muestra de tejido tumoral reciente puede obtenerse hasta 90 días antes del inicio del tratamiento.
Nota: si nuevos datos indicasen una alta concordancia de los valores de expresión de PD L1 entre las muestras recién obtenidas y las de archivo, podrían aceptarse estas últimas.
9. Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba de embarazo en sangre negativa en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Puede considerarse el uso de una prueba en orina si la prueba en sangre no es conveniente.
10. Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y durante 180 días después de recibir la última dosis de medicación del estudio (véase la sección 5.7.2). Las mujeres con capacidad de procrear son las que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no llevan más de un año sin menstruación.
Nota: la abstinencia es aceptable si es el método anticonceptivo establecido y preferido del sujeto.
11. Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 180 días después de la última. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
2. Has progressive disease within six months of completion of curatively intended treatment for locoregionally advanced HNSCC.
3. Is currently participating and receiving study therapy, or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy, or used an investigational device, any of which occurred within 4 weeks of the first dose of treatment.
Note: Participation in the follow-up phase (receiving no study treatment) of a prior study is allowed.
4. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor.
5. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, or in situ cervical cancer with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy.
Note: The time requirement for no evidence of disease for 5 years does not apply to the tumor for which a subject is enrolled in the trial.
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
Note: Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging (using the identical imaging modality for each assessment, either MRI or CT scan) for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
7. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has evidence of active, non-infectious pneumonitis.
9. Has an active infection requiring systemic therapy.
10. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject?s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
11. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
12. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
13. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or if the patient has previously participated in Merck MK-3475 clinical trials.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
15. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
16. Has received a live vaccine within 30 days of planned start of study therapy.
17. Is or has an immediate family member (e.g., spouse, parent/legal guardian, sibling or child) who is investigational site or sponsor staff directly involved with this trial, unless prospective IRB approval (by chair or designee) is given allowing exception to this criterion for a specific subject. |
1. Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Ha presentado progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la finalización de un tratamiento con intención curativa para el CECC local/regionalmente avanzado.
3. Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación y está recibiendo o ha recibido el tratamiento o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento.
Nota: se permite la participación en la fase de seguimiento (sin recibir tratamiento del estudio) de un estudio anterior.
4. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
5. Presenta otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma espinocelular de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ sin signos de recidiva de la enfermedad durante 5 años desde el inicio de dicho tratamiento.
Nota: el requisito temporal de 5 años de ausencia de signos de enfermedad no se aplica al tumor que motive la inclusión del sujeto en el ensayo.
6. Presenta metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa.
Nota: los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si están estables (sin signos de progresión por imagen (con las mismas modalidades de imagen para cada evaluación, ya sea RM o TC) durante un mínimo de 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y retorno al estado basal de cualquier síntoma neurológico), no presentan signos de metástasis cerebral nueva o aumento de tamaño de las existentes y no están usando esteroides durante un mínimo de 7 días antes del tratamiento del estudio. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, que está excluida con independencia de la estabilidad clínica.
7. Presenten una enfermedad autoinmunitaria que haya necesitado tratamiento sistémico en los 2 años precedentes (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores). Tratamiento de sustitución (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides en dosis fisiológicas para una insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
8. Tiene indicios de neumonitis no infecciosa activa.
9. Presenta una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
10. Tiene antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
11. Presenta un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
12. Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
13. Ha recibido tratamiento anterior con un agente anti PD 1, anti PD L1 o anti PD L2 o si el paciente ha participado previamente en estudios clínicos de Merck sobre MK 3475.
14. Tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
15. Tiene hepatitis B activa demostrada (p. ej., reactividad HBsAg) o hepatitis C demostrada (p. ej., detección [cualitativa] del ARN del VHC).
16. Ha recibido una vacuna con microbios vivos en los 30 días anteriores al comienzo previsto del tratamiento del ensayo.
17. Forma parte, o tiene un familiar directo (por ejemplo, cónyuge, padre/madre o tutor legal, hermano o hijo) que forma parte del personal del centro del estudio o del promotor implicado directamente en este ensayo, salvo dictamen prospectivo del CEIC (presidente o persona designada) que autorice la excepción a este criterio para un sujeto concreto. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) - RECIST 1.1 by central radiologist´s review. |
| Supervivencia sin progresión (SSP) RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free-survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 based on central radiologist´s review or death due to any cause, whichever occurs first. |
| La SSP se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad según los RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica centralizada o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival
2. Proportion progression free at 6 months and 12 months - RECIST 1.1 by central radiologist´s review
3. Objective Response Rate (ORR) - RECIST 1.1 by central radiologist´s review
4. Response Duration - RECIST 1.1 by central radiologist´s review
5. PFS/ORR/Response Duration - modified RECIST 1.1 by central radiologist´s review |
1. Supervivencia global
2. Proporción de pacientes sin progresión a 6 meses y 12 meses RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada
3. Tasa de respuesta objetiva (TRO) RECIST 1.1) determinada por revisión radiológica centralizada
4. Duración de la respuesta RECIST 1.1 por revisión radiológica centralizada
5. SSP/TRO/Duración de la respuesta irRECIST por revisión radiológica centralizada |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Overall Survival (OS) is defined as the time from randomization to death due to any cause. Patients without documented death at the time of the final analysis will be censored at the date of the last follow-up.
2. The proportion progression free at 6 months and at 12 months is defined as the Kaplan-Meier estimate of the survival function for PFS at 6 months and 12 months, respectively. The progression-free status is based upon blinded central radiologist´s review per RECIST 1.1.
3. Objective response rate is defined as the proportion of the subjects in the analysis populationwho have a complete response (CR) or partial response (PR). Responses are based upon blinded central radiologist´s review per RECIST 1.1. |
-La supervivencia global (SG) se define como el tiempo transcurri entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. A los sujet cuya muerte no se haya confirmado en el momento del análisis final se les censurará en la fecha del último seguimiento.
-La proporción de pacientes sin progresión a 6 meses y 12 meses se define como la estimación de Kaplan Meier de la funci de la supervivencia para SSP a 6 meses y 12 meses, respectivamente. El estado sin progresión se basará en una revisión radiológica centralizada y enmascarada según los RECIST 1.1.
-La tasa de respuesta objetiva se define como la proporción de sujet de la población analizada con una respuesta completa (RC) o parcial (RP). Las respuestas se basarán en una revis radiológica centralizada y enmascarada según los RECIST 1.1. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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