| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante/metastatico. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. |
| Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante/metastatico. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067821 |
| E.1.2 | Term | Head and neck cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To compare the Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by central radiologists’ review in a subgroup of first line
recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) subjects with strongly positive PD-L1 expression, treated with pembrolizumab monotherapy versus standard treatment cetuximab with chemotherapy.
2) To compare the Progression Free Survival (PFS) per RECIST 1.1 as assessed by central radiologists’ review in subjects with first line R/M HNSCC treated with pembrolizumab monotherapy or a combination of pembrolizumab with chemotherapy versus standard treatment cetuximab with chemotherapy. |
1) Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata mediante revisione radiologica centrale, in un sottogruppo di soggetti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC) recidivante/metastatico (R/M) non precedentemente trattato, con elevata espressione di PD-L1, sottoposti a trattamento con pembrolizumab in monoterapia, rispetto alla terapia standard con cetuximab associato a chemioterapia.
2) Confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo i criteri RECIST 1.1, come valutata mediante revisione radiologica centrale, in soggetti con HNSCC R/M non precedentemente trattato sottoposti a trattamento con pembrolizumab in monoterapia o con un’associazione di pembrolizumab e chemioterapia, rispetto alla terapia standard con cetuximab associato a chemioterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1) To evaluate OS in a subgroup of R/M HNSCC subjects with strongly positive PD-L1 expression level treated with pembrolizumab compared to standard treatment; 2)To evaluate the overall survival (OS) of subjects with R/M HNSCC treated with pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy compared to standard treatment cetuximab with chemotherapy; 3) To evaluate proportion progression free at 6 months and 12 months per RECIST 1.1 by central radiologists' review of subjects with R/M HNSCC treated with pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy compared to standard treatment; 4) To evaluate the safety and tolerability profile of pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy in subjects with R/M HNSCC.5) To evaluate objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by central radiologists’ review in subjects with R/M HNSCC treated with pembrolizumab or a combination of pembrolizumab with chemotherapy compared to standard treatment. |
| 1) Valutare OS in un sottogruppo di soggetti con HNSCC R/M e PD-L1 elevato, trattati con pembrolizumab, rispetto alla terapia standard 2) Valutare OS nei soggetti con HNSCC R/M trattati con pembrolizumab o pembrolizumab + chemioterapia rispetto alla terapia standard con cetuximab + chemioterapia 3) Valutare la proporzione di soggetti privi di progressione a 6 e a 12 mesi secondo i criteri RECIST 1.1, determinata mediante revisione radiologica centrale, nei pazienti con HNSCC R/M trattati con pembrolizumab o con pembrolizumab + chemioterapia, rispetto alla terapia standard 4) Valutare il profilo di sicurezza e tollerabilità di pembrolizumab o di pembrolizumab + chemioterapia in soggetti con HNSCC R/M 5) Valutare ORR secondo i criteri RECIST 1.1, determinato mediante revisione radiologica centrale, in soggetti con HNSCC R/M trattati con pembrolizumab o con pembrolizumab + chemioterapia, rispetto alla terapia standard |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at thecorrect time. |
| Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (estratti dal sangue) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o delle relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
In order to be eligible for participation in this trial, the subject must:
1. Have histologically or cytologically-confirmed R/M HNSCC that is considered incurable by local therapies.
•Subjects may not have had prior systemic therapy administered in the recurrent or metastatic setting. Systemic therapy which was completed more
than 6 months prior to signing consent if given as part of multimodal treatment for locally advanced disease is allowed.
•The eligible primary tumor locations are oropharynx, oral cavity, hypopharynx, and larynx.
•Subjects may not have a primary tumor site of nasopharynx (any histology).
2. Be willing and able to provide written informed consent for the trial. The subject may also provide consent for Future Biomedical Research. However, the subject may participate in the main trial without participating in Future Biomedical Research.
3. Be 18 years of age on day of signing informed consent.
4. Have measurable disease based on RECIST 1.1 as determined by the site. Tumor lesions situated in a previously irradiated area are considered measurable if progression has been demonstrated in such lesions.
5. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
6. Demonstrate adequate organ function as defined in the protocol, all screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
7. Have results from local testing of HPV positivity for oropharyngeal cancer defined as p16 IHC testing using CINtec® p16 Histology assay and a 70% cutoff point.
8. Have provided tissue for PD-L1 biomarker analysis from a core or excisional biopsy (fine needle aspirate (FNA) is not adequate). Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided. This specimen may be the diagnostic sample for patients with a new diagnosis of metastatic HNSCC. If obtained for a patient with recurrent disease for locally advanced disease, then it must be obtained after completion of the previous initial management with no other treatment from the time of biopsy until the start of study treatment. Refer to Section 7.1.2.7 for more information on the tissue sample collection.
9. Female subjects of childbearing potential should have a negative blood pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. A urine test can be considered if a blood test is not appropriate.
10. Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile, or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 180 days after the last dose of study medication. Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for >1 year.
11. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 180 days after the last dose of study therapy. |
Per essere eleggibile alla partecipazione a questa sperimentazione, il soggetto deve:
1. Essere affetto da HNSCC R/M confermato istologicamente o citologicamente e considerato
incurabile con terapie locali. I soggetti non devono aver ricevuto una precedente terapia sistemica somministrata nel contesto della malattia recidivante o metastatica. Una terapia sistemica completata più di 6 mesi prima della firma del consenso è consentita se somministrata come parte di un trattamento multimodale per malattia localmente avanzata.
Le sedi del tumore primitivo eleggibili sono orofaringe, cavo orale, ipofaringe e laringe. La sede del tumore primitivo non può essere la rinofaringe (di qualunque istologia).
2. Essere disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto alla sperimentazione. Il soggetto può inoltre decidere di fornire il consenso per la ricerca biomedica futura. Tuttavia, il soggetto può partecipare alla sperimentazione principale senza prendere parte alla ricerca biomedica futura.
3. Avere 18 anni di età alla data della firma del consenso informato.
4. Presentare una malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1, come determinato dal centro. Le lesioni tumorali situate in corrispondenza di un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata progressione in tali lesioni.
5. Presentare un punteggio pari a 0 o 1 sulla scala dello stato di validità ECOG.
6. Dimostrare una funzione d’organo adeguata come definito nel protocollo, tutti gli esami di laboratorio di screening devono essere eseguiti nei 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento.
7. Risultare positivo in un test locale di positività all’HPV per il carcinoma orofaringeo, definita come
test IHC di p16 usando il saggio CINtec® p16 Histology e una soglia del 70%.
8. Aver fornito tessuto per l’analisi del biomarcatore PD-L1 mediante biopsia incisionale o escissionale (l’ago aspirato con ago sottile [Fine Needle Aspirate, FNA] non è adeguato). Possono essere necessari campionamenti ripetuti nel caso in cui non venga fornito tessuto adeguato. Questo campione può essere il campione diagnostico per i pazienti con nuova diagnosi di HNSCC metastatico. Se ottenuto per un paziente con recidiva di malattia localmente avanzata, allora deve essere prelevato dopo il completamento della gestione iniziale precedente, in assenza di altro trattamento dal momento della biopsia fino all’inizio del trattamento in studio. Si rimanda al Paragrafo 7.1.2.7 per maggiori informazioni sulla raccolta dei campioni di tessuto.
9. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del medicinale in studio. Un test sulle urine può essere preso in considerazione qualora il test sul sangue non sia appropriato.
10. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere disposti a utilizzare 2 metodi
contraccettivi o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall’attività eterosessuale per tutta la durata dello studio fino a 180 giorni dopo l’ultima dose del medicinale in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono coloro i quali non sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica o non hanno avuto un ciclo mestruale assente per >1 anno.
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a
partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 180 giorni dopo l’ultima dose della stessa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has disease that is suitable for local therapy administered with curative intent.
2. Has progressive disease within six months of completion of curatively intended treatment for locoregionally advanced HNSCC.
3. Is currently participating and receiving study therapy, or has participated in a study of an investigational agent and received study therapy, or used an investigational device, any of which occurred within 4 weeks of the first dose of treatment.
4. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment. The use of physiologic doses of corticosteroids may be approved after consultation with the Sponsor.
5. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin that has undergone potentially curative therapy, or in situ cervical cancer with no evidence of that disease recurrence for 5 years since initiation of that therapy.
6. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis.
7. Active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e. with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg., thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
8. Has evidence of active, non-infectious pneumonitis.
9. Has an active infection requiring systemic therapy.
10. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
11. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
12. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of trial treatment.
13. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or if the patient has previously participated in Merck MK-3475 clinical trials.
14. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies). |
Il soggetto deve essere escluso dalla partecipazione alla sperimentazione se:
1. Ha una malattia suscettibile di terapia locale somministrata con intento curativo.
2. Ha una malattia in progressione entro sei mesi dal completamento di un trattamento con intento
curativo per HNSCC localmente avanzato.
3. Sta attualmente partecipando a uno studio e ricevendo una terapia sperimentale, oppure ha
partecipato a uno studio relativo a un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o utilizzato un dispositivo sperimentale, se una di tali evenienze si è verificata entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento.
4.Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea per via sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale. L’uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con lo Sponsor.
5. Presenta un altro tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della cute, il carcinoma a cellule squamose della cute che sia stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il carcinoma in situ della cervice uterina senza alcuna evidenza di recidiva della malattia per 5 anni dall’avvio di tale terapia.
6. Presenta metastasi attive note al sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.
7. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento per via sistemica nei 2 anni precedenti (ovvero, con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
8. Presenta evidenza di polmonite non infettiva attiva.
9. Presenta un’infezione attiva che richiede una terapia per via sistemica.
10. Ha un’anamnesi o un’evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o valore di laboratorio non normale che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l’intera durata della sperimentazione o far sì che la partecipazione non sia nel miglior interesse del soggetto, a giudizio dello sperimentatore responsabile del trattamento.
11. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la collaborazione agli obblighi posti dalla sperimentazione.
12. È in stato di gravidanza o in fase di allattamento o si aspetta di concepire o diventare genitore entro la durata prevista della sperimentazione, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l’ultima dose del trattamento sperimentale.
13. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, oppure ha precedentemente partecipato alle sperimentazioni cliniche Merck su MK-3475.
14. Presenta un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (Human
Immunodeficiency Virus, HIV) (anticorpi anti-HIV-1/2). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) – RECIST 1.1 by central radiologists' review. |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)-RECIST 1.1 sulla base di una revisione radiologica centrale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Progression-free-survival (PFS) is defined as the time from randomization to the first documented disease progression per RECIST 1.1 based on central radiologists' review or death due to any cause, whichever occurs first. |
| La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione documentata della malattia, utilizzando i criteri RECIST 1.1 basati sulla revisione radiologica centrale, o al decesso per qualsiasi causa, a seconda di quale si verifica per primo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Overall Survival 2. Proportion progression free at 6 months and 12 months – RECIST 1.1 by central radiologists' review 3. Objective Response Rate (ORR) – RECIST 1.1 by central radiologists'review 4. Response Duration – RECIST 1.1 by central radiologists' review 5. PFS/ORR/Response Duration – modified RECIST 1.1 by central radiologists' review |
| 1.Sopravvivenza globale 2.Percentuale libera da progressione a 6 mesi e a 12 mesi-RECIST 1.1 in base alla revisione radiologica centrale. 3.Tasso di risposta obiettiva (ORR) -RECIST 1.1in base alla revisione radiologica centrale. 4.Durata della risposta - RECIST 1.1in base alla revisione radiologica centrale. 5.PFS/ORR/Durata dell Risposta RECIST 1.1modificato in base alla revisione radiologica centrale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Overall Survival (OS) is defined as the time from randomization to death due to any cause. Patients without documented death at the time of the final analysis will be censored at the date of the last follow-up. 2. The proportion progression free at 6 months and at 12 months is defined as the Kaplan-Meier estimate of the survival function for PFS at 6 months and 12 months, respectively. The progression-free status is based upon blinded central radiologists' review per RECIST 1.1. 3. End of study for subjects who have CR or PR 4. For subjects who demonstrated CR or PR, response duration is defined as the time from first documented evidence of CR or PR until disease progression or death. 5. Confirmation of PD by 4 weeks after initial determination of PD |
| 1.La sopravvivenza globale è definita come il tempo dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.I pazienti senza decesso documentato al momento dell'analisi finale saranno censiti alla data dell'ultimo follow-up.2.La percentuale libera da progressione a 6mesi e 12mesi è definita come la stima di Kaplan-Meier delle funzioni di sopravvivenza per PFS a 6 e 12mesi,rispettivamente.Lo status libero da progressione si basa sulla revisione radiologica centrale in cieco per RECIST1.1. 3.Termine dello studio per i soggetti che hanno CRoPR.4.Per i soggetti che hanno evidenziato CRoPR, la durata della risposta è definita come il tempo dalla prima evidenza documentata di CR o PR fino alla progressione della patologia o al decesso.5.Conferma di PD entro4settimane dopo la diagnosi iniziale di PD |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Estonia |
| Finland |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Philippines |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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